“通腑瀉肺方”對膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征患者肺腸功能的影響

程 璐 魯 俊 陳明祺 陳秋華 周海琪 王 醒 蔣 華

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京 210029）

膿毒癥是宿主對感染應答失調所致的威脅生命的器官功能障礙[1]，器官功能障礙是膿毒癥的核心。而肺是膿毒癥最早及最易受到攻擊的臟器，因而膿毒癥常并發急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），結合胃腸道功能障礙所致的內毒素釋放、腸道菌群易位是膿毒癥發展加重的關鍵。根據中醫藏象學說中“肺與大腸相表里”理論，前期研究發現通腑瀉肺法治療膿毒癥大鼠能改善低氧血癥和代謝性酸中毒，減輕肺水腫和肺組織病理損傷[2]。本研究自擬中藥通腑瀉肺方應用于臨床，觀察其對患者氧合及臟器功能保護作用，并探討其作用機制如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2017年3月南京中醫藥大學附屬醫院重癥醫學科收治的膿毒癥合并ARDS，中醫辨證符合痰熱壅肺證的患者共計40例。按照數字表法隨機分為治療組和對照組。治療組20例，其中男性16例，女性4例；年齡（71.95±10.10）歲；急性生理和慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE II）（22.3±2.6）分。對照組20例，其中男性13例，女性7例；年齡（66.90±12.74）歲；APACHE II評分（21.7±2.7）分。2組患者年齡、性別、APACHE II評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均完成0d和4d的觀察指標收集，其中治療組有3例因死亡或出院等原因未完成7d的觀察指標收集，對照組有1例因自動出院未完成7d的觀察指標收集。

1.2 診斷標準 膿毒癥診斷參照“拯救膿毒癥運動”治療指南制定的診斷標準[3]。ARDS診斷參照2012年歐洲危重癥協會提出的柏林定義及診斷標準[4]。

1.3 納入標準 （1）年齡18～80周歲；（2）符合膿毒癥及ARDS診斷標準；（3）中醫辨證屬于痰熱壅肺證；（4）接受機械通氣。

1.4 排除標準 （1）妊娠期、哺乳期婦女；（2）嚴重的肝腎功能不全或影響其生存的嚴重疾病，如惡性腫瘤或艾滋病等；（3）病情危重，不能經鼻飼或灌腸給藥者；（4）過敏體質或已知對本藥成分過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予西醫常規治療，包括控制原發病如加強感染灶的引流，合理應用抗生素（如碳青霉烯類、頭孢類、糖肽類等），機械通氣輔助呼吸，肺保護通氣策略，穩定循環，免疫調理和營養支持治療，連續性床邊血液濾過等。100mL溫開水鼻飼，2次/d。

2.2 治療組 在對照組治療基礎上經鼻胃管或鼻腸管鼻飼通腑瀉肺方湯劑：生大黃12g，枳實12g，厚樸9g，葶藶子20g，桑白皮20g，青皮12g。中藥由南京中醫藥大學附屬醫院中藥房提供，并由本院中藥煎藥室統一熬制，每劑200mL，分早晚2次鼻飼。

2組患者均以治療7d為1個療程，療程中第4天及第7天觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 動脈血氣分析、氧合指數（PaO2/FiO2） 2組均于治療前（0d）、治療第4天及第7天測定動脈血氣分析，計算氧合指數，測定堿剩余（BE）。

3.1.2 腸屏障功能及脂質過氧化標記物 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法，測定2組患者治療前、治療第4天及第7天血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司生產，嚴格遵守試劑盒使用說明執行。我院檢驗科測定相同時間段一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。

3.1.3 炎癥介質指標 測定2組患者治療前、治療第4天及第7天血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，檢測由我院檢驗科完成。

3.2 統計學方法 用（± s）表示正態分布的連續變量資料，用中位數及四分位數表示非正態分布的連續變量資料，用百分比表示分類變量資料。應用Student’st檢驗或Wilcoxon秩和檢驗分析計量資料，應用卡方檢驗或Fisher’s精確檢驗分析分類資料。以P＜0.05為差異有統計學意義，以P＜0.01為差異有顯著統計學意義。應用STATA 13.0軟件分析所有結果。

表1 治療組與對照組動脈血氣分析指標比較

3.3 治療結果

3.3.1 2組動脈血氣分析比較 見表1。

3.3.2 2組腸屏障功能、脂質過氧化標記物及炎癥因子指標比較 見表2。

表2 治療組與對照組腸屏障功能、脂質過氧化標記物及炎性指標比較

4 討論

膿毒癥是機體對于感染的一種“失控自主反應”，最終導致危及生命的器官功能衰竭[1]。肺臟是膿毒癥最易受損傷的靶器官，感染所引起失控的炎癥反應導致大量炎性介質及細菌毒素入血，炎癥細胞聚集于肺組織內，導致肺上皮細胞以及血管內皮細胞受損，ARDS的本質正是全身性炎癥反應在肺部的表現。胃腸功能障礙在危重癥的發展加重進程中起關鍵作用，腸黏膜屏障受損后，細菌、內毒素侵入血液循環，促進炎癥介質介導的瀑布效應，從而引發多器官功能障礙綜合征。

作為中醫藏象學說的重要組成部分，“肺與大腸相表里”的學術思想源于黃帝內經。《靈樞·經脈》云：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡大腸，上膈屬肺”，表明肺與大腸在生理功能上聯系密切，《素問·咳論》曰：“肺咳不已，則大腸受之。大腸咳狀，咳而遺矢”，表明了肺與大腸在病理上存在相互影響和傳變關系，肺病日久可以影響大腸的功能。肺氣肅降，大腸得以正常傳化糟粕；腑氣通暢，肺才能更好地調節呼吸和全身氣機。

膿毒癥患者多伴有不同程度的腹脹、大便不通等腸功能障礙的表現，其中醫治療原則應堅持腸肺同治的原則。實驗研究發現，肺通氣功能障礙、腸黏膜屏障功能受損、全身及肺臟局部炎癥反應水平明顯升高、肺腸組織黏膜免疫的同步反應是ARDS“肺腸同病”的主要病理特征；通腑瀉肺中藥具有多途徑、多靶點的療效機制，通過改善肺通氣和腸屏障功能，減低全身及局部炎癥反應水平，調節肺腸黏膜免疫應答等實現患病機體的整體調節[5]。亦有研究發現中醫“肺腸同治”可緩解ARDS模型大鼠肺功能的下降，緩解腸屏障功能損傷情況[6]。

本研究自擬通腑瀉肺方以肺腸同治法治療膿毒癥相關ARDS。方中選用了通腑藥中最具代表性的大黃，通腑瀉熱，平胃下氣；枳實破氣消積、化痰消痞；厚樸行氣導滯，降逆平喘；大黃、枳實、厚樸三藥配伍為小承氣湯，具“通腑”之功效。葶藶子、桑白皮瀉肺平喘、利水消腫；青皮疏肝理氣，消積導滯；葶藶子、桑白皮和青皮三藥合用，有“瀉肺”之效。整個方藥組成使用通腑藥物促進胃腸蠕動，排出污濁，減少腸道內毒素的吸收。同時考慮膿毒癥腸病易及肺的演變特點，在膿毒癥尚未出現肺病或癥狀較輕時使用瀉肺藥物瀉肺利水，減輕肺部癥狀，也可避免肺病及腸。

該臨床研究的結果論證了“肺與大腸相表里”理論在膿毒癥治療中的指導意義，為臨床上應用通腑瀉肺法治療膿毒癥提供了生物學依據。適時使用通腑瀉肺法，可使胃腸蠕動增強，促進排便或排氣，腹壓降低后，胸肌運動幅度增大，直接改善患者的呼吸功能，恢復肺與大腸的正常生理狀態，打破毒物滯留引起的惡性循環，保護腸黏膜屏障，減輕炎性反應，減輕氧化應激，從而防止病情進一步發展，其作用機制尚有待于深入研究。