21例原發乳腺彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床分析

原發乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）臨床較為少見，占乳腺惡性腫瘤的0.04%～1.00%，在結外非霍奇金淋巴瘤中占比率＜3%［1］，其中95%患者均為女性，最常見的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。PBL在1959年首次命名，最早由Wiseman等［2］提出，Hugh等［3］進一步完善。該定義為乳腺淋巴瘤病理明確且在確診前無其他部位淋巴瘤病史，僅同側腋窩淋巴結受累，無其他結外器官受累或淋巴結受累。鎖骨上淋巴結或結內淋巴結受累以及雙側乳腺淋巴瘤，排除非區域淋巴結受累的淋巴瘤情況下也視為PBL。PBL發生率較低、臨床表現無特異性，術前診斷困難。本研究旨在分析原發乳腺彌漫大B細胞淋巴瘤（primary breast diffuse large B cell lymphoma，PB-DLBCL）的臨床特征、治療方案及預后因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集鄭州大學第一附屬醫院2010年1月至2018年1月經病理確診且病例資料完整的PB-DLBCL患者21例，均為女性，中位年齡49（21～77）歲。病理切片均經2位以上經驗豐富的病理科醫師重新觀察并獨立診斷。所有患者均行CT、PET-CT影像學檢查排除其他部位病變，并行骨髓穿刺排除骨髓侵犯。

1.2 方法

1.2.1 分期標準 參照Ann Arbor標準，目前對于雙側乳腺同時受累的患者分期存在分歧，存在ⅡE期和Ⅳ期兩種分期。本研究將其定義為Ⅳ期，因有研究表明，雙側較單側乳腺淋巴瘤侵襲性更強，預后更差［4-6］。

1.2.2 標本獲取 PB-DLBCL首發癥狀以乳腺腫塊為主，缺乏特異性的臨床和影像學特征，因此較多PB-DLBCL患者初治與乳腺癌患者類似，行手術切除為主。21例患者中9例行粗針穿刺獲得標本，其余12例均行手術切除獲得標本。本研究經患者知情同意并符合人體試驗委員會所制定的倫理學標準并得到鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2.3 治療方法 21例患者均接受化療，其中17例行CHOP方案化療（環磷酰胺750 mg/m2，d1，靜脈滴注；長春新堿1.4 mg/m2，d1，靜脈滴注；阿霉素50 mg/m2，d1，靜脈滴注；潑尼松60 mg/m2，口服，d1～5；21d為1個療程），4例行EPOCH方案化療（依托泊苷50 mg/m2，表柔比星12 mg/m2，長春新堿1.4mg/m2，持續24h微量泵泵入，d1～4；環磷酰胺750mg/m2，d5，靜脈滴注；潑尼松60 mg/m2，口服，d1～5；21 d為1個療程）。完全緩解（complete response，CR）的患者行鞏固性局部照射30～36 Gy，未達CR的患者行局部增強照射劑量至40～55 Gy。21例患者中8例患者序貫放療，10例患者聯合利妥昔單抗靶向治療（表1），其中6例患者給予鞘內注射。

1.2.4 觀察指標 癥狀、年齡、性別、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血清β2微球蛋白、國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分、臨床分期、治療方案及疾病轉歸等。

1.2.5 療效評價 根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦的淋巴瘤Cheson療效評價標準進行評價，包括CR、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病復發/進展（refractory/progression disease，PD），CR及PR患者占全部病例數的百分率稱為總有效率。總生存（overall survival，OS）時間為從確診到任何原因死亡或最后隨訪的時間，無進展生存（progression-free survival，PFS）時間為從開始治療到出現疾病進展、復發或死亡的時間。中位OS（median OS，mOS）時間為累積OS率為50%時所對應的生存時間。中位PFS（median PFS，mPFS）時間為累積PFS率為50%時所對應的時間。

1.2.6 隨訪 隨訪方式包括電話隨訪和住院復查等，截止時間為2018年9月1日。

1.3 統計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。應用Chisquare檢驗分析不同方案在復發或進展發生率之間的差異。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間差異性分析采用Log rank檢驗。對單因素分析中顯著影響OS與PFS的變量采用Cox比例風險模型行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

本研究21例患者中18例（85.7%）因乳腺無痛性腫塊為首發癥狀就診，余3例其中2例因乳腺針刺樣疼痛就診，另1例因乳腺表面潰爛就診。侵犯右側乳腺12例（57.2%），左側7例（33.3%），余2例（9.5%）雙側侵犯，其中外上象限者15例（71.4%）。臨床分期依照Ann Arbor標準，確診時ⅠE期9例（42.9%），ⅡE期10例（47.6%），Ⅳ期患者2例（9.5%）。21例患者中生發中心型（GCB）8例（38.1%），非GCB型10例（47.6%），具體分型不詳者3例（14.3%）。IPI評分0～1分18例（85.7%），2分3例（14.3%）。ECOG評分＜2分14例（66.7%），評分≥2分7例（33.3%）。實驗室結果顯示LDH水平升高6例（28.6%），β2微球蛋白升高13例（61.9%）。

2.2 疾病轉歸

21例患者經初步治療后，16例（76.2%）獲得CR，4例（19.0%）獲得PR，1例（4.8%）獲得PD。初始未獲得CR及復發的患者換用ESHAP方案（依托泊苷+甲潑尼龍+阿糖胞苷+順鉑）、DHAP方案（地塞米松+阿糖胞苷+順鉑）、Gemox方案（吉西他濱+奧沙利鉑）繼續治療，中樞復發的患者換用福莫司汀+替莫唑胺+地塞米松方案繼續治療，4例PR患者經過二線治療后獲得CR，1例PD患者系中樞系統進展，換用方案后未獲得CR，死于Ⅳ度骨髓抑制。其中8例患者復發，復發部位包括原發部位（37.5%）、皮膚（12.5%）、骨髓（12.5%）、中樞神經系統（12.5%）、縱隔內淋巴結（12.5%）、肺部（12.5%），以原發部位較為多見。復發后3例患者再次獲得CR，其余患者死亡。EPOCH組1例復發或進展，CHOP組8例復發或進展，差異無統計學意義（P=0.603）。6例行鞘內注射的患者，無中樞神經系統的復發，未行鞘內注射的患者有2例中樞神經系統復發，差異無統計學意義（P=0.232）。

表1 21例原發乳腺彌漫大B細胞淋巴瘤患者的基本資料及疾病轉歸

2.3 預后因素分析

本研究顯示，5年OS率及PFS率分別為74%和66%（圖1）。對21例患者行單因素分析顯示，放療聯合化療組效果優于單純化療組，兩組患者的5年OS率差異具有統計學意義（P=0.002，圖2）。β2微球蛋白升高者與正常者的5年OS率之間差異具有統計學意義（P=0.044，圖3），LDH水平、IPI評分、分期和是否應用利妥昔單抗對預后影響的差異無統計學意義（表2）。

圖1 PB-DLBCL患者OS

圖2 放療對PB-DLBCL患者OS的影響

圖3 β2微球蛋白水平對PB-DLBCL患者OS的影響

表2 21例PB-DLBCL患者的預后相關因素

3 討論

PBL為原發于淋巴結外乳腺淋巴組織或小葉內淋巴細胞的惡性腫瘤，患者多為女性并以單側乳腺無痛性腫塊為首發表現，多數位于乳腺外上象限，極少數累及雙側［1，7-8］。PB-DLBCL治療方案尚未達成共識，多采用手術、化療聯合放療及靶向治療的綜合治療方案。手術并未使患者獲益，目前手術僅用于組織學診斷［5，9］。PB-DLBCL多采用CHOP方案治療，多項研究報道患者的5年OS率為60%～75%，5年PFS率為54%～66%［1，5，10-11］。本研究21例患者多采用CHOP方案，5年OS率及PFS率分別為74%和66%，與上述文獻報道基本一致。有研究提示，傳統的CHOP方案治療PB-DLBCL，中樞神經系統復發率較高［1］。EPOCH對于復發或難治性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者具有更顯著的療效，持續低濃度長時間作用于腫瘤細胞具有更強的殺傷性，可克服P-糖蛋白對藥物的泵出作用，且已證實持續灌注可逆轉部分腫瘤細胞。本研究CHOP組復發率為47%（8/17），EPOCH組為25%（1/4），χ2檢驗差異無統計學意義（P=0.603）。

本研究發現化療聯合放療組效果優于單純化療組，這與一項隨機對照研究相一致。該研究將96例患者隨機分為放療、化療合放化療組，治療后CR率分別為67%、59%和88%（P＜0.01）；10年無事件生存（event-free survival，EFS）率分別為50%、57%和88%（P＜0.01）；10年OS率分別為50%、50%和76%（P＜0.01）［12］。研究發現，與單獨使用任何一種治療相比，放化療聯合組患者生存率顯著提高［5，12］。一項大數據回顧性研究發現，局部放療具有提高OS趨勢，尤其是對于無腋窩淋巴結受累的Ⅰ期患者（47.9%vs.37.1%，P=0.070），Ⅰ期未行放療患者死亡風險比為2.42（P=0.002），但是該研究不僅限于DLBCL，還包括很多其他病理類型［9］。因此，無論是否有淋巴結的侵犯，對于PB-DLBCL患者建議放化療聯合治療。有研究發現，是否聯合利妥昔單抗對PB-DLBCL患者的5年OS率（57.3%、58.3%），PFS率（57.1%、50.0%）無影響，差異均無統計學意義［7］。Aviles等［13］對104例PBDLBCL患者進行回顧性分析，發現CHOP組與RCHOP組的CR率分別為70%和78%，5年OS率分別為52%和53%，5年PFS率為60%和64%，差異均無統計學意義。Zhang等［14］一項回顧性分析發現，利妥昔單抗對于PB-DLBCL患者的OS及PFS均有提高（5年OS率為90%vs.71%；5年PFS率為90%vs.71%），但差異無統計學意義。本研究尚未發現利妥昔單抗可改善患者的預后。由于臨床數據較少，亟需進一步研究證實。PB-DLBCL患者的中樞復發率為5%～16%［1，10］。一項關于R-CHOP方案治療PB-DLBCL與局限期結內DLBCL進行配對分析報道，PB-DLBCL較局限期結內DLBCL有更高的中樞神經系統復發率，3年累積發生率分別為32.6%和1.4%，差異具有統計學意義［15］。有研究顯示，PB-DLBCL患者的中樞神經系統多數在接受治療完成后2年內［1］復發。部分研究顯示，預防性鞘內注射可預防中樞神經系統復發［5，10，16］。本研究接受與未接受預防性鞘內注射的患者在中樞神經系統的復發方面差異無統計學意義。但有研究顯示，預防性鞘內注射與中樞神經系統復發之間具有相關性［1］。研究發現，CNS復發的潛在危險因素包括雙側乳腺受累及腫瘤直徑＞5 cm等［16］。鑒于CNS復發預后較差，仍然建議對PB-DL?BCL尤其是存在IPI評分＞2分、雙側乳腺受累或腫瘤直徑＞5 cm等潛在高危因素的患者行CNS預防治療。因此，亟需多中心大數據來驗證預防性鞘內注射與中樞神經系統復發之間的關系。

β2微球蛋白為一種相對分子質量較小的蛋白質，是細胞膜上完整組織相容性抗原組成成分［17］。研究顯示，β2微球蛋白與腫瘤負荷相關，并與腫瘤的增殖、浸潤和轉移相關［18-19］。在利妥昔單抗時代，多項研究表明β2微球蛋白為DLBCL較為重要的預后因素［19-22］，其機制尚未明確。有研究認為，血清中β2微球蛋白水平升高可能與腫瘤負荷和增殖速度有關［18］。該假設基于部分研究發現β2微球蛋白與晚期腫瘤、高LDH水平和IPI評分等提示腫瘤高負荷相關因素相關［23］。然而，有研究報道，β2微球蛋白在DL?BCL中可作為獨立的預后因素［18］。上述研究結果提示，血清β2微球蛋白水平與特定的生物學特性或惡性淋巴瘤腫瘤微環境之間存在密切聯系。部分研究顯示，與國立癌癥綜合網絡國際預后指數（national comprehensive cancer network international prognostic index，NCCN-IPI）或修正的國際預后指數（revised IPI，R-IPI）相比較，血清β2微球蛋白水平可作為影響預后的因素構建新的預后指數評分模型［21-22］。本研究也發現，β2微球蛋白與OS之間密切相關。

綜上所述，PBL為一種罕見的疾病，結合本研究結果及既往文獻發現，PB-DLBCL總體預后良好，化療聯合放療較單純化療效果更佳，血清β2微球蛋白水平為影響PB-DLBCL預后的因素之一。目前關于PB-DLBCL的研究均為小樣本，亟需多中心的研究探討其最佳的治療方案及預后因素。