潰瘍性結腸炎和結直腸癌患者血清MUC1的表達水平及臨床意義

鄧 磊，何 松，趙曉莉（重慶醫科大學附屬第二醫院消化科，重慶400010）

炎癥性腸病是一組多病因引起的、異常免疫介導 的腸道慢性及復發性炎癥，潰瘍性結腸炎（UC）是炎癥性腸病的主要類型之一，其臨床特點為反復發作的腹痛、腹瀉及黏液血便。UC在我國的發病率逐年提高，躍升為腸道的常見炎癥性疾病之一，病程中腸道炎癥反復發作刺激腸道組織，可導致結直腸惡性腫瘤的發生[1]。UC相關性結直腸癌為UC嚴重并發癥之一，雖然其只占所有結直腸癌的1%～2%，但占UC患者死因的10%～15%[2]。近年來，有關黏蛋白基因的異常表達在消化道疾病的發生發展中的研究日益增多。有研究發現，基因MUC1在UC及結直腸癌患者中的表達異常，表明MUC1與腫瘤、炎癥的發生有關[3-4]。本研究主要目的是通過檢測入組對象的血清MUC1（sMUC1）水平，比較各組間差異，了解sMUC1在UC及結直腸患者中表達的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2016年10月于本院確診的UC患者31例（UC組）作為研究對象，其中男 13例，女 18例；年齡 17～85歲，平均（55.67±19.61）歲。結直腸癌（結直腸癌組）31例患者中男19例，女12例；年齡 43～86 歲，平均（63.51±10.29）歲，將結直腸癌組根據淋巴結及臟器轉移情況分為轉移組和未轉移組。健康體檢人員31例（對照組），其中男17例，女14例；年齡 34～73歲，平均（56.25±11.58）歲。入組標準：UC組遵循《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》[5]的診斷標準；結直腸癌組術前未接受放化療，以術后病理檢查確診結直腸癌。排除標準：合并自身免疫性疾病及其他系統腫瘤（如胰腺癌、乳腺癌等）患者。本研究已通過本院倫理委員會審查同意。2組患者年齡、血紅蛋白、清蛋白等臨床指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。2組患者僅血紅蛋白、清蛋白及C反應蛋白水平與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

1.2 方法 通過本院病案系統收集入組病例的性別、年齡、清蛋白、血紅蛋白、C反應蛋白及癌胚抗原等相關臨床資料。入組對象禁飲8 h、禁食12 h后采靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，取上層血清，保存于-80℃冰箱。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）方法檢測入組對象sMUC1水平（試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，按說明書方法進行檢測）。

1.3 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計量資料均以表示，各組數據差異比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

sMUC1檢測結果顯示：UC組為1.1～19.88 U/mL，平均（8.64±6.09）U/mL；結直腸癌組為 2.5～29.87 U/mL，平均（9.98±7.75）U/mL，其中轉移組為（13.80±9.69）U/mL，未轉移組為（6.82±3.58）U/mL；對照組為 0.98～12.9 U/mL，平均（6.06±3.49）U/mL。結直腸癌組和 UC 組的sMUC1水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P=0.014、0.047，P＜0.05），轉移組高于未轉移組，差異有統計學意義（P=0.010）；但結直腸癌組與UC組sMUC1表達水平比較，差異無統計學意義（P=0.453）。

3 討 論

UC是炎癥性腸病種類之一，腸道存在慢性復發性炎癥，病程越長，腸道炎癥刺激越重，癌變風險也逐漸增加。所以UC相關性癌變也是當下的研究熱點之一。近年來，許多動物實驗發現，黏蛋白的異常表達，與炎癥及腫瘤的發生發展密不可分，可能是UC及其癌變的發生發展機制之一，故本研究主要探討sMUC1在結直腸癌及UC患者中表達的臨床意義。

黏蛋白是一組大分子的糖蛋白，主要分布于腺體管道及自然腔道上皮細胞表面，對黏膜起到水化、潤滑和保護作用，在腸道上皮細胞表面組成黏液屏障，如果黏蛋白出現異常表達，會導致腸道屏障結構發生改變，從而啟動腸道炎癥[6]。黏蛋白種類很多，包括MUC1、MUC2、MUC3、MUC13及 MUC17 等，可以劃分為分泌型黏蛋白和膜結合型黏蛋白，而膜結合型黏蛋白的主要類型就是MUC1[7-8]。既往研究表明，MUC1可調節多種信號通路，從而影響細胞的增殖和凋亡，進而維持腸道內環境的穩定，所以，MUC1的破壞或表達異常，都可能使腸道形成易感環境，從而導致炎癥或相關腫瘤的發生[9]。MUC1基因的表達，在大多數上皮細胞中都處于基線水平，若MUC1基因的表達失控，大量MUC1蛋白通過信號通路（TAK1→NF-κB）的調節，可促進結直腸炎癥及腫瘤的發生[10-11]。同樣，在正常結直腸組織中，MUC1基因也處于基線表達水平，其表達產物為高度糖基化的MUC1蛋白，但是在UC和結直腸癌組織中，MUC1的表達量明顯增高，且糖基化程度也降低，提示MUC1基因糖基化程度在慢性炎癥及炎癥相關性腫瘤的發生中起著重要作用[12]。近年來在動物模型中也發現，在給炎癥性腸病模型小鼠接種MUC1疫苗后，其發生炎癥性腸病的時間較對照組明顯推遲，且能夠阻止其惡變[13]。并且在敲除白細胞介素10（IL-10）基因的小鼠（炎癥性腸病老鼠模型）中轉入人MUC1基因后，與單純敲除IL-10基因的小鼠比較，這種MUC1陽性的小鼠炎癥發生早、程度重、癌變率高[12]。總之，上述研究表明，MUC1的異常表達可能導致腸道炎癥的發生及癌變。本研究結果顯示，MUC1在結直腸癌及UC患者血清中的表達水平明顯高于對照組（P＜0.05），與多數研究結果一致，提示通過檢測sMUC1水平，對UC和結直腸癌的診斷有參考價值。

表1 各組臨床資料比較（±s）

表1 各組臨床資料比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05

組別結直腸癌組UC組對照組男（n）19 13 17女（n）12 18 14年齡（歲）63.51±10.29a 55.67±19.61 56.25±11.58血紅蛋白（g/L）127.87±21.84 117.03±25.69a 133.41±13.71清蛋白（g/L）40.52±4.14 37.29±8.06a 42.37±5.45 C反應蛋白（g/L）16.59±34.33 25.23±39.62a 5.87±4.74癌胚抗原（ng/mL）12.13±31.58 22.27±83.74 2.16±1.58

NIV[14]的薈萃分析結果表明，MUC1基因在UC患者的腸道組織中，尤其是在破潰的隱窩膿腫部位的表達水平明顯升高。同時也有研究發現，在上皮來源的惡性腫瘤患者中，不僅可在腫瘤組織中檢測出MUC1蛋白，而且在血清中也可檢測到該蛋白[13]，提示其與腫瘤的發生、轉移相關，可以作為腫瘤轉移的一項評價指標。

MUC1蛋白脫去胞質與胞膜相連部分，則可在血清中被檢測，這應該是蛋白酶水解MUC1蛋白的結果[15]。因此可以通過實驗方法檢測血清中MUC1水平。本研究通過對入組病例sMUC1水平的測定，發現其表達水平較對照組均升高，且結直腸癌組中，有轉移組sMUC1水平較無轉移組明顯升高，各組間差異均有統計學意義（P＜0.05）。同時，sMUC1水平在結直腸癌組普遍高于UC組，雖差異無統計學意義（P＞0.05），但這可能是本研究樣本量偏少所導致，還有待進一步擴大樣本量進行深入研究。總之，本研究發現，MUC1基因在UC及結直腸癌患者中高表達，提示其與炎癥性疾病及相關腫瘤的發生有關，對炎癥程度判斷、是否癌變及腫瘤轉移也有一定提示意義。但目前尚不能將其作為UC和結直腸癌的獨立檢測指標，還需進一步的大樣本量研究來探討。

綜上所述，MUC1的異常表達與UC的發生發展及癌變有關，檢測sMUC1的表達水平，對UC患者炎癥成端、癌變風險，以及對結直腸癌患者腫瘤轉移的情況均有一定參考價值，也可為其治療提供新的思路。