無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)赓|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)及使用要點(diǎn)探析

華倩臨

（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

0 引言

無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)庵饕糜趯?duì)無(wú)菌制品進(jìn)行充氮保護(hù)，或?qū)α弦哼M(jìn)行保護(hù)性壓力輸送。一般無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)氮?dú)獾囊螅海?）氮?dú)饧兌雀撸话阈柽_(dá)到99.99%以上；（2）氮?dú)庵胁缓瑧腋×Ｗ印⒕洌唬?）無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中保持氮?dú)獾暮銐汗┙o。

本文將從氮?dú)獾臍庠幢容^入手，介紹無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓苈吩O(shè)計(jì)，著重分析無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獯嬖诘娘L(fēng)險(xiǎn)，提出相應(yīng)的控制措施，并簡(jiǎn)要總結(jié)了氮?dú)獾墓芾硪c(diǎn)，以期為氮?dú)庠跓o(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)中的應(yīng)用提供參考。

1 氮?dú)獾臍庠幢容^

無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)鈿庠匆话惴譃槿N：鋼瓶供氮、液氮?dú)饣┑ㄒ旱撈抗┑┖歪t(yī)用制氮機(jī)供氮。

1.1 氮?dú)鈿庠粗苽浜?jiǎn)介

1.1.1 鋼瓶供氮

首先空氣進(jìn)入工業(yè)制氮機(jī)生產(chǎn)出純度99.5%的氮?dú)猓缓蠓盅b進(jìn)入鋼瓶，經(jīng)氫氣燃燒提純裝置提純，使其成為純度達(dá)99.9%的氮?dú)猓俳?jīng)過(guò)過(guò)濾，最終送入使用點(diǎn)。

1.1.2 液氮?dú)饣┑ㄒ旱撈抗┑?/p>

工業(yè)制液氮裝置采用過(guò)濾吸附的原理制成氮?dú)猓?jīng)精餾等過(guò)程制成純度99.99%的氮?dú)猓ㄒ簯B(tài)），然后將其送入貯罐或槽車貯罐，再分裝進(jìn)入小貯罐，經(jīng)過(guò)氣化與過(guò)濾，最終送入使用點(diǎn)。

1.1.3 醫(yī)用制氮機(jī)供氮

空氣先經(jīng)過(guò)醫(yī)用制氮機(jī)直接生成純度99.99%的潔凈氮?dú)猓偎腿胧褂命c(diǎn)。醫(yī)用制氮機(jī)的制氮流程采用碳分子篩進(jìn)行變壓吸附，所吸入的壓縮空氣需經(jīng)過(guò)預(yù)處理，以除去壓縮空氣中的大部分水分和異物。同時(shí)，醫(yī)用制氮機(jī)內(nèi)含二級(jí)氣體過(guò)濾系統(tǒng)。

1.2 氣源比較

氮?dú)鈿庠幢容^如表1所示。

目前國(guó)內(nèi)藥廠在無(wú)菌制劑生產(chǎn)中的氮?dú)馐褂矛F(xiàn)狀：鋼瓶供氮方式基本不再使用，部分廠家仍在使用液氮?dú)饣┑绞剑€有部分廠家使用醫(yī)用制氮機(jī)供氮方式。其中，醫(yī)用制氮機(jī)供氮方式屬于可追蹤審計(jì)的方式，能很好地滿足相應(yīng)法規(guī)要求。

2 無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓苈吩O(shè)計(jì)

以液氮?dú)饣┑绞綖槔瑵崈舻獨(dú)夤苈愤M(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域后，要經(jīng)過(guò)兩次除菌過(guò)濾后再送至使用點(diǎn)。GMP附錄1（無(wú)菌藥品）第四十二條規(guī)定：進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)猓话扇夹詺怏w）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。第七十五條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)，宜安裝第二支已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最后一支除菌過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)[1]。一般無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)夤苈吩O(shè)計(jì)如圖1所示。

表1 氮?dú)鈿庠幢容^

設(shè)計(jì)無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)夤苈窌r(shí)應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：

（1）應(yīng)配置粗過(guò)濾器（0.45μm）和除菌過(guò)濾器；

（2）應(yīng)對(duì)從除菌過(guò)濾器（0.22μm）開(kāi)始的管路進(jìn)行清洗與滅菌，清洗與滅菌方式有兩種：一是采用管路CIP/SIP方式；二是考慮用拆洗的方式進(jìn)行清洗與滅菌，即采用短管衛(wèi)生級(jí)快開(kāi)連接或用衛(wèi)生級(jí)軟管連接管路；

（3）設(shè)置一支還是兩支0.22μm除菌過(guò)濾器，應(yīng)結(jié)合工藝特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后決定；

（4）最后一支0.22μm除菌過(guò)濾器的安裝應(yīng)接近使用點(diǎn)。

3 無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.1 無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾囊?/h3>

一般無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾囊蟀ㄒ韵聨醉?xiàng)：（1）純度≥99.99%[2]；（2）懸浮粒子需達(dá)到A級(jí)要求（ISO4.8）；（3）微生物應(yīng)符合A級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，GMP附錄1（無(wú)菌藥品）第十一條規(guī)定：A級(jí)浮游菌＜1 CFU/m3。根據(jù)無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾囊螅瑧?yīng)對(duì)氮?dú)庀到y(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別

以液氮?dú)饣┑绞綖槔诘獨(dú)獾妮斔汀⑦^(guò)濾、使用過(guò)程中，存在許多影響氮?dú)赓|(zhì)量的因素，現(xiàn)使用魚(yú)骨圖（圖2）從“人、機(jī)、料、法、環(huán)”五方面來(lái)識(shí)別相關(guān)的影響因素。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制措施

3.3.1 風(fēng)險(xiǎn)分析工具

圖1 無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)夤苈吩O(shè)計(jì)

圖2 無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)赓|(zhì)量影響因素的魚(yú)骨圖

制藥行業(yè)常用的風(fēng)險(xiǎn)分析工具包括風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾（PR&F）、故障樹(shù)分析（FTA）、危險(xiǎn)與可操作性分析（HAZOP）、預(yù)先危害分析（PHA）、危害分析及管件控制點(diǎn)（HACCP）、失敗模式及效應(yīng)分析（FMEA）等[3]。本文采用FMEA分析工具，量化各風(fēng)險(xiǎn)因素的可能性、嚴(yán)重性、可檢測(cè)性，從而確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

FMEA風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)=可能性×嚴(yán)重性×可檢測(cè)性。其中，可能性、嚴(yán)重性、可檢測(cè)性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表2所示。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)照及應(yīng)采取的措施如表3所示。

3.3.2 無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾娘L(fēng)險(xiǎn)分析

采用FMEA分析工具，先對(duì)采用魚(yú)骨圖識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施，然后再對(duì)殘余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性。無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與采取控制措施后的二次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如表4所示。

從表4可以看出，采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后的無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均在3以內(nèi)，風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍，能有效地保證無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量。

4 無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓芾?/h2>

（1）對(duì)氮?dú)夤?yīng)商進(jìn)行審計(jì)，主要評(píng)估氮?dú)獾募兌取?/p>

（2）為降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，建議在氮?dú)夤艿乐邪惭b在線氧氣分析儀，以實(shí)現(xiàn)對(duì)氮?dú)庵袣埩粞醯倪B續(xù)監(jiān)控[4]。若不具備在線分析條件，則在每次使用氮?dú)鈺r(shí)，可在進(jìn)車間管路前的取樣點(diǎn)用氮?dú)饧兌确治鰞x進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)合格后方能使用。

（3）每次開(kāi)啟氮?dú)鈺r(shí)，使用點(diǎn)應(yīng)排凈10 min后才能正常生產(chǎn)，以排除管道中的空氣。同時(shí)，監(jiān)測(cè)使用點(diǎn)的氮?dú)鈮毫Γ瑝毫Φ蜁r(shí)應(yīng)報(bào)警。

（4）我國(guó)GMP附錄1（無(wú)菌藥品）規(guī)定：應(yīng)定期檢査氮?dú)膺^(guò)濾器的完整性；歐盟GMP要求最好對(duì)每批無(wú)菌工藝生產(chǎn)后的氣體過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，這些均可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式予以確定。另外，當(dāng)最后一支0.22μm精密過(guò)濾器檢測(cè)不合格時(shí)，應(yīng)予以更換。過(guò)濾器更換周期：0.45μm粗過(guò)濾器更換周期為8～12個(gè)月，0.22μm精密過(guò)濾器更換周期為3～6個(gè)月。過(guò)濾器更換周期是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)證的最長(zhǎng)使用時(shí)間、過(guò)濾器的完整性檢測(cè)結(jié)果而定的。

（5）應(yīng)對(duì)從除菌過(guò)濾器（0.22μm）開(kāi)始的管路、過(guò)濾器進(jìn)行定期清洗與滅菌，管路一般采用CIP/SIP方式，過(guò)濾器一般先拆洗再裝入呼吸袋后滅菌，最后裝配。一般清洗與滅菌的周期為5～10個(gè)工作日，或每次大清場(chǎng)時(shí)。

（6）一般每半年需對(duì)使用點(diǎn)進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)，主要確認(rèn)氮?dú)饧兌取腋×Ｗ印⑽⑸镞@3項(xiàng)指標(biāo)；每?jī)赡陮?duì)無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)夤苈放c系統(tǒng)進(jìn)行再驗(yàn)證。

5 結(jié)語(yǔ)

本文以氮?dú)鈿庠吹谋容^為切入點(diǎn)，以液氮?dú)饣┑绞綖槔榻B了無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓苈吩O(shè)計(jì)，重點(diǎn)探討了無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式與控制措施，并闡述了無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓芾硪c(diǎn)。為確保無(wú)菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量（純度、懸浮粒子、微生物），對(duì)氮?dú)夤苈贰⑦^(guò)濾器的使用采取了相對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并對(duì)這些措施進(jìn)行了二次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

液氮?dú)饣┑绞绞悄壳八幤飞a(chǎn)企業(yè)常用的氮?dú)鈿庠粗苽浞绞剑瑧?yīng)對(duì)其使用過(guò)程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)的控制措施。醫(yī)用制氮機(jī)供氮是日后無(wú)菌生產(chǎn)中氣源的發(fā)展方向，其具有可追蹤審記與數(shù)據(jù)管理功能，更能滿足相關(guān)法規(guī)要求。