人工牛黃甲硝唑膠囊等量遞增手工預混物料工藝驗證試驗與研究

王 進 劉英鏈 周立峰

（吉林省正和藥業集團股份有限公司，吉林通化134001）

0 引言

2015年版《中華人民共和國藥典》四部規定：除另有規定外，片劑、硬膠囊劑、顆粒劑或散劑等，每一個單劑標示量小于25 mg或主藥含量小于每一個單劑重量25%者，均應檢查含量均勻度。在人工牛黃甲硝唑膠囊中，人工牛黃與玉米淀粉的混合粉含人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計算，含量為0.072%～0.085%。然而，人工牛黃甲硝唑膠囊處方中的人工牛黃占比不足2%，人工牛黃需與玉米淀粉先采取等量遞增手工混合的方式進行預混合后再與其他物料進行總混。因此，本試驗主要通過對等量遞增手工預混合配料過程進行驗證，確保人工牛黃基本預混合均勻，并于膠囊充填后檢測產品含量均勻度，以驗證其混合的均勻程度。

1 工藝驗證試驗

1.1 等量遞增手工預混合配料

人工牛黃與玉米淀粉的等量遞增手工預混合配料如圖1所示。

1.2 物料預混合過程

圖1 等量遞增手工預混合配料圖解

采用等量遞增手工預混合方式混合人工牛黃與玉米淀粉，按圖2分布位置投料：首先將7.2 kg的人工牛黃置于白鋼槽的中間位置⑤，然后將7.2 kg的玉米淀粉置于人工牛黃的四周位置①、②、③、④，采用手工混合的方式進行預混合。從白鋼槽的位置①向⑤由下至上、由后向前翻動，混合人工牛黃與玉米淀粉；再將白鋼槽位置②的玉米淀粉與玉米淀粉和人工牛黃的混合粉混合，由下至上、由后至前翻動，目測混合均勻后將位置③、④的玉米淀粉分別繼續與混合粉混合；再由左向右順時針向前螺旋推進混合，再由右向左順時針螺旋推進混合，反復操作。以上操作共混合7 min，然后向白鋼槽中加入14.4 kg的玉米淀粉，按前次混合方式重復操作，混合7 min；再向白鋼槽中加入28.8 kg的玉米淀粉，按前次混合方式重復操作，混合9 min。

圖2 投料位置分布

1.3 內容物關鍵質量屬性

預混合后的混合粉及充填后的膠囊內容物關鍵質量屬性如表1所示。

1.4 取樣時間

人工牛黃與玉米淀粉混合過程中的檢測取樣時間如表2所示。

1.5 取樣位置

將混合粉平鋪，使其鋪滿于白鋼槽中，在圖3標示的取樣位置上每次分兩層取樣。取樣高度：樣品距離白鋼槽底1/3（上層）和2/3（下層）處。

1.6 檢測內容

按表2取樣時間進行取樣，檢測混合粉性狀，3個批次的混合粉分別在第三次混合7 min、8 min、9 min后取樣檢測其性狀及人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計的含量。

1.7 取樣送檢測試含量均勻度

膠囊充填后取樣送檢，測試人工牛黃甲硝唑膠囊含量均勻度。

2 等量遞增手工混合配料工藝驗證結果及分析

2.1 人工牛黃與玉米淀粉等量遞增手工混合粉性狀

可接受標準：本品為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

表1 內容物關鍵質量屬性

表2 取樣時間

圖3 取樣位置

2.1.1 試驗結果及分析

2.1.1.1 第一批

第一次混合3 min：有白點、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第一次混合5 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第一次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第一次混合3 min、5 min、7 min取到的樣品進行對比觀察：3 min時樣品混合不均勻，混合5 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第一次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第二次混合3 min：有白點、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第二次混合5 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第二次混合3 min、5 min、7 min取到的樣品進行對比觀察：3 min時樣品混合不均勻，混合5 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第二次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第三次混合5 min：有白點、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第三次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第三次混合9 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第三次混合5 min、7 min、9 min取到的樣品進行對比觀察：5 min時樣品混合不均勻，混合7 min與混合9 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第三次混合7～9 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

根據第一批混合粉第一次、第二次、第三次混合后的3次取樣性狀結果，驗證若縮短3次混合時間是否仍可以混合均勻，或在不縮短混合時間的情況下，確定合理的混合時間。

2.1.1.2 第二批

第一次混合4 min：有白點、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第一次混合5 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第一次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第一次混合4 min、5 min、7 min取到的樣品進行對比觀察：4 min時樣品混合不均勻，混合5 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見：第一次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第二次混合4 min：有白點、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第二次混合6 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第二次混合4 min、6 min、7 min取到的樣品進行對比觀察：4 min時樣品混合不均勻，混合6 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第二次混合6～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第三次混合6 min：有白點、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第三次混合8 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第三次混合9 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第三次混合6 min、8 min、9 min取到的樣品進行對比觀察：6 min時樣品混合不均勻，混合8 min與混合9 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第三次混合8～9 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

由第二批混合粉與第一批混合粉混合3次取樣后的性狀結果可見，3次混合時間不得縮短。繼續由第三批混合粉試驗結果確定合理的混合時間。

2.1.1.3 第三批

第一次混合5 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第一次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第一次混合5 min、6 min、7 min取到的樣品進行對比觀察：混合5 min、6 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第一次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第二次混合5 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合6 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第二次混合5 min、6 min、7 min取到的樣品進行對比觀察：混合5 min、6 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第二次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第三次混合7 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第三次混合8 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

圖書館應定期統計圖書預約數據，同時以這些預約數據為基礎開展讀者閱讀傾向分析工作。圖書館應在掌握讀者閱讀需求的基礎上，開展有針對性的圖書采購活動，提高館藏圖書的利用率。

第三次混合9 min：為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第三次混合7 min、8 min、9 min取到的樣品進行對比觀察：混合7 min、8 min與混合9 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第三次混合7～9 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

2.1.1.4 小結

由第三批混合粉與第二批混合粉3次取樣后的性狀觀察結果可確認，第一次混合5～7 min、第二次混合5～7 min、第三次混合7～9 min可將人工牛黃與玉米淀粉混合均勻。

2.1.2 表格統計

以上分析結果用表格進行統計，如表3所示。

2.2 性狀與人工牛黃膽紅素含量標準

3個批次的混合粉分別在第三次混合7 min、8 min、9 min后取樣檢測其性狀與人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計的含量，可接受標準：

表3 分析結果

（1）為黃色粉末，無白點、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

（2）含人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計算，含量為0.072%～0.085%。

檢測結果如表4所示。

根據表4所示的3批混合粉人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計算的含量檢測結果，可以確認3批人工牛黃混合粉基本混合均勻。

2.3 膠囊充填后的產品含量均勻度

標準規定：膠囊充填后的產品含量均勻度A+2.2S≤20.0（A為標示量與均值之差的絕對值，S為標準差）。

表4 檢測結果

續表

檢測結果：（1）第一批：A+2.2S=18.5；（2）第二批：A+2.2S=19.3；（3）第三批：A+2.2S=19.2。

根據3批產品含量的均勻度檢測結果，可以驗證采取等量遞增手工混合的方式混合人工牛黃與玉米淀粉生產出的產品含量均勻度符合規定標準的要求。

3 結語

根據本文試驗采取的等量遞增手工預混配料方法，可將人工牛黃與玉米淀粉混合均勻，產品含量均勻度符合規定要求，生產工藝穩定，有效驗證了等量遞增手工混合方式可確保人工牛黃與玉米淀粉基本混合均勻，保證了產品質量。