超濾技術(shù)及超濾膜的污染與防治研究

朱明巖 陳勝林

（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001）

0 引言

20世紀(jì)90年代初，我國在中藥產(chǎn)業(yè)升級過程中開始研究探索膜分離技術(shù)，其主要用于藥液的濃縮、澄清和精制。依據(jù)動力源不同，膜分離技術(shù)可分為微濾、超濾、納濾、液膜、氣體膜、反滲透膜、膜蒸餾、電滲析等分離技術(shù)。其中，超濾技術(shù)操作簡單，無二次污染，不需要高溫，不發(fā)生相變，節(jié)能高效，分離效果好，大幅度提高了中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性，在中藥藥液體系的精制、純化和分離中發(fā)揮著積極的作用。

1 膜分離技術(shù)的概念、原理和特點

1.1 膜分離技術(shù)的概念

膜分離技術(shù)是依靠化學(xué)位差或外界能量，用人工合成或天然的高分子薄膜，對雙組分或多組分的溶劑和溶質(zhì)進(jìn)行分級、分離、濃縮和提純的技術(shù)。

1.2 膜分離技術(shù)的基本原理

目前，關(guān)于膜分離技術(shù)的研究和應(yīng)用較多，且各有優(yōu)點，其基本原理都是應(yīng)用高分子膜的選擇透過性。

膜分離技術(shù)的驅(qū)動力主要是靠壓力梯度、濃差梯度或者電勢梯度，使得膜相際之間進(jìn)行傳質(zhì)和傳液，從而達(dá)到分離、優(yōu)化不同組分的目的。

1.3 膜分離技術(shù)的特點

膜分離技術(shù)有較多優(yōu)勢：（1）采用現(xiàn)代工藝的膜分離實驗都可以將其實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)；（2）以壓力為推動力進(jìn)行純化分離，純化分離設(shè)備設(shè)施簡單，員工容易操作、控制，方便設(shè)備維修，在封閉環(huán)境中循環(huán)運轉(zhuǎn)，降低了空氣中氧對藥液的影響；（3）特別適用于各種特殊藥液體系的分離，分離成本低，沒有二次污染，不同相際之間不發(fā)生變化，分離范圍廣，分離效率高；（4）特別適用于熱敏性物質(zhì)的分離純化，在常溫下對目標(biāo)成分進(jìn)行分離過濾，能在分離、分級、提純和濃縮過程中，保持產(chǎn)品的色、香、味及營養(yǎng)成分。

雖然膜分離技術(shù)優(yōu)點較多，但在實際應(yīng)用中仍存在不足。例如，在實際生產(chǎn)過程中極易由于濃差極化現(xiàn)象而導(dǎo)致膜堵塞和膜污染，造成膜的使用周期縮減，壽命降低等。

2 超濾技術(shù)的概念、原理和分類

超濾簡稱UF，是分子量水平的高新分離過濾技術(shù)。超濾是利用壓力作為驅(qū)動力，濃縮、提純大分子的膜分離過程。超濾膜是一種能截留大分子物質(zhì)而允許小分子溶質(zhì)透過的薄型高聚物材料的透膜。超濾膜的截留性能是通過名義分子量限制（NMWL）來表示的，NMWL不是一個確定的數(shù)據(jù)，僅是用來作為對膜截留和透過性能的指導(dǎo)。

2.1 影響分子截留和透過的因素

對于任何切向流過濾，分子的截留和透過受到下列因素的影響。

2.1.1 藥液濃度

影響超濾效率的一個關(guān)鍵因素就是藥液濃度。在超濾過程中，藥液濃度過高，則容易在膜面滯留或堆積，導(dǎo)致凝膠層的形成，進(jìn)而演變成次級膜，導(dǎo)致有效物質(zhì)透過率和膜通量均降低。鄒節(jié)明等應(yīng)用超濾技術(shù)分離了中藥藥液的有效物質(zhì)，同時考察了不同因素對超濾效率的影響，研究得出，在跨膜壓差、超濾膜截留分子量、藥液溫度保持不變的條件下，提高藥液體系濃度，膜通量和指標(biāo)性成分的轉(zhuǎn)移率均降低。

2.1.2 壓力

這里的壓力是指超濾膜在超濾時的操作壓差，即進(jìn)口壓力與回流壓力之和的一半再減去透過壓力，當(dāng)超濾液為純?nèi)軇r，跨膜壓差越大，膜通量越大。但是，由于膜污染的存在，在物料實際的分離純化中，隨著物料流向膜面和膜孔，一層致密的凝膠層逐漸形成，這樣在膜面兩側(cè)形成了一個跨膜壓差。當(dāng)跨膜壓差小于臨界操作壓差時，隨著跨膜壓差的增加，膜通量逐漸增大，此時操作壓差與膜通量呈正比。反之，當(dāng)操作壓差大于臨界操作壓差時，膜通量與操作壓差則不呈正比，膜通量隨操作壓差的增大而導(dǎo)致濃差極化現(xiàn)象的形成。臨界滲透通量為臨界操作壓差對應(yīng)的膜通量，其在一些藥液超濾過程中獲得了證實。在實際生產(chǎn)過程中，可以考慮在臨界操作壓差處獲得較高的膜通量，進(jìn)而減少超濾時間，降低超濾過程中的運營成本。

2.1.3 切向（錯流）流速

通常切向流速是不直接影響膜通量的。一般情況下，增大切向流速，通過切向流速的沖刷能減少濃差極化現(xiàn)象導(dǎo)致的堵塞，或通過沖刷使膜面濾餅層消失，進(jìn)而超濾膜的傳質(zhì)和傳液阻力變小，大大提高了超濾膜的膜通量。但是，如果切向流速過快，也會導(dǎo)致藥液在膜面停留時間過短，來不及透過膜而回流至儲罐，這樣不利于傳質(zhì)，操作壓差會降低膜通量，且切向流速的提高是以增加進(jìn)料泵頻率損耗為前提的，因此在規(guī)模化生產(chǎn)時要密切注意通過調(diào)節(jié)泵速和進(jìn)出口壓差來保證切向速度的合理性。

2.1.4 溫度

通常藥液黏度的降低可通過溫度升高來控制，黏度降低，傳質(zhì)擴散系數(shù)增大，降低膜面的濃差極化程度，進(jìn)而提高超濾膜通量。在過濾黏性相對較強的流體時，隨著黏性流體溫度的升高，膜組件的膜通量也會大幅度增加，這個現(xiàn)象在大量的黏性藥液中獲得了確認(rèn)。因此，在超濾膜組件處理大部分藥液時，可通過提高溫度達(dá)到提高膜通量及過濾效率的目的。但是，有些藥液體系可能對溫度非常靈敏和敏感，所以需要結(jié)合具體情況設(shè)定超濾溫度。

2.2 超濾技術(shù)的原理

超濾技術(shù)的原理是篩分原理，依據(jù)需分離組分的幾何形態(tài)、體積和質(zhì)量的不同，通過外界的壓力，使被分離的組分選擇性地透過超濾膜進(jìn)行傳質(zhì)、傳液，最終得到分離和純化。

2.3 超濾膜的分類

隨著膜分離技術(shù)的發(fā)展，各種類型的超濾膜應(yīng)運而生，按照不同的分類條件，可以將超濾膜進(jìn)行不同的分類，如有的按照超濾膜孔徑劃分，有的按照超濾膜材質(zhì)劃分，有的按照膜組件型式劃分。

2.3.1 孔徑

超濾膜的孔徑一般介于1～100 nm，具有非對稱微孔結(jié)構(gòu)，屬于多孔膜，通常用截留專屬物質(zhì)，如細(xì)胞色素C、卵蛋白、牛血清白蛋白的分子量來標(biāo)定，常用的膜截留分子量為300 000 D、100 000 D、10 000 D、5 000 D，一般為待分離純化藥液分子量的3～5倍。

2.3.2 材質(zhì)

制作超濾膜的材質(zhì)有很多，常用的有醋酸纖維素膜、聚丙烯腈、聚砜、聚醚砜、聚偏氟乙烯等幾種，或以它們?yōu)榛A(chǔ)形成的共聚膜，各種膜材質(zhì)特點比較如表1所示。

2.3.3 型式

隨著超濾膜技術(shù)的發(fā)展，超濾膜的型式也隨著研究的深入而得到了發(fā)展。其型式主要有：中空纖維超濾膜組件、管式超濾膜組件、卷式超濾膜組件和板式超濾膜組件。四種型式膜組件的性能比較如表2所示。

3 超濾膜的污染及防治

3.1 膜污染形成過程

膜污染普遍存在于膜應(yīng)用過程中，它包括膜面污染和膜孔污染。污染來源于膜超濾過程中藥液中的無效雜質(zhì)或顆粒沉積在膜表面或者鑲嵌在膜孔內(nèi)部，這兩種類型的膜污染都將導(dǎo)致膜通量的迅速下降和跨膜壓差的提高。縱觀膜污染形成過程，可分為三個階段：

第一階段，超濾開始時，超濾膜的通量最大，溶液中的大分子溶質(zhì)在溶劑連續(xù)透過膜時被轉(zhuǎn)運到膜表面，這些大分子溶質(zhì)或透過或鑲嵌或吸附或堵塞于膜面和膜孔，這個階段一般在超濾膜超濾開始的幾分鐘到十幾分鐘，使得超濾膜膜面的溶質(zhì)濃度高于截留端溶液的濃度而形成濃差極化現(xiàn)象。在此階段，濃差極化層所導(dǎo)致的傳質(zhì)阻力RP較小，因此對超濾膜的透過能力和選擇性影響不顯著。

第二階段，當(dāng)溶質(zhì)分子或截留的大分子物質(zhì)不斷在超濾膜表面鑲嵌、吸附和累積，導(dǎo)致膜面邊界層的濃差極化現(xiàn)象逐漸增加，當(dāng)其濃度增加到一定程度而達(dá)到飽和濃度時就形成了動量膜，又稱為凝膠層，凝膠層的濃度為：

式中Cg——凝膠層濃度，mol/L；

Cb——主體溶液濃度，mol/L；

D——擴散系數(shù)；

η——溶液的黏度，Pa·s；

表1 各種膜材質(zhì)特點比較

表2 四種膜組件型式性能比較

δ——邊界層厚度，mm；

△P——膜兩側(cè)的靜壓差，MPa；

Rm——膜過濾阻力，MPa；

α——傳質(zhì)阻力系數(shù)。

由上面公式得出，凝膠層濃度與主體溶液濃度呈正比，傳質(zhì)阻力（RP=Rm+α△P）越大，膜通量則相應(yīng)下降；凝膠層形成以后，凝膠層厚度隨著超濾壓力的增加而增大，這時如果再增加超濾壓力，凝膠層也相應(yīng)增厚，增厚的凝膠層抵消了增加的超濾壓力，所以超濾膜通量維持相對平穩(wěn)，下降較平緩，該階段的持續(xù)時間一般為35～45 min，通常來說此時的超濾膜通量為起始通量的75%左右。

第三階段，在壓力作用下，膜表面上的大分子溶質(zhì)分子在膜孔內(nèi)壁吸附形成跨越式鑲嵌而堵塞在膜孔道內(nèi)，這將導(dǎo)致膜的孔隙率嚴(yán)重降低，此時超濾膜的分離性能被嚴(yán)重破壞，相應(yīng)的膜通量也大幅下降50%以上，如果要恢復(fù)超濾膜的通量，必須經(jīng)過清洗才可以。

3.2 膜污染的防治

在應(yīng)用超濾膜組件過程中，預(yù)防和治理超濾膜污染是非常必要的，有些方法可以控制膜堵塞和防止其受污染，如物料預(yù)處理、確定最優(yōu)操作條件、膜清洗、超濾膜的選擇等。

3.2.1 物料預(yù)處理

目前，已經(jīng)成功應(yīng)用于藥液預(yù)處理的方法有很多，如應(yīng)用較廣泛的熱處理冷藏法、離心法、過濾法、活性炭吸附法、微精濾法等。祝倩倩等以注射用芪紅脈通為研究對象，確定了冷藏、離心和活性炭吸附組合工藝為超濾前最佳預(yù)處理工藝。魏舒暢等在中藥超濾過程幾種預(yù)處理方法的比較研究中，為了提高超濾對總多糖和總黃酮的分離純化效果，應(yīng)用高速離心法對紅芪提取液進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果表明，采用離心法對紅芪提取液進(jìn)行預(yù)處理，不僅能有效去除藥液中的固體雜質(zhì)，而且目標(biāo)產(chǎn)品總多糖的含量幾乎沒有損失。

料液的預(yù)處理方法雖然很多，但是要根據(jù)實際情況進(jìn)行選擇，在一種處理方法不能滿足效果的情況下，可以聯(lián)合使用多種方法，這樣才能提高預(yù)處理效果，滿足產(chǎn)品質(zhì)量需求。

3.2.2 確定最優(yōu)操作條件

藥液超濾過程中的操作條件，如藥液溫度、濃度、壓力等也對超濾膜的膜通量有較大影響，控制好上述操作條件可以很好地降低膜污染的速度，提高膜通量。陸曉峰等在超濾膜吸附污染研究測定中，以牛血清白蛋白為基準(zhǔn)物質(zhì)，在不同溫度條件下對超濾膜的污染度進(jìn)行驗證，結(jié)果表明，超濾膜的污染度隨藥液溫度的提高而降低，30 min時污染度達(dá)到最小，再升高溫度，超濾膜污染度不下降反而逆向上升，這可能是由于蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化與藥液的黏度變化在不同的溫度條件下起作用的結(jié)果。焦必林等在用中空纖維超濾膜法澄清橙汁的研究結(jié)果中證明，物料濃度對膜透過率有明顯影響，膜透過率隨藥液濃度的提高而明顯降低。在劉洪謙等的生脈飲口服液超濾技術(shù)研究以及何昌生等的甜菊糖甙超濾應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，在壓力為0.1～0.2 MPa時，膜通量隨操作壓力的增加而變大，隨超濾運行時間的延長而維持恒定，當(dāng)增加壓力達(dá)到0.3 MPa時，膜通量隨超濾運行時間的延長而迅速減弱，這種壓力增大而通量迅速降低的現(xiàn)象表明，并非壓力越大越有利于增加膜通量，過高的操作壓力可能會使膜面形成凝膠層的速度加快，加重膜污染，甚至使膜被壓得更緊、壓得更實，從而大大增加膜組件的總體過濾阻力。

因此，在實際生產(chǎn)應(yīng)用過程中，必須摸清楚超濾過程的相關(guān)參數(shù)，確定最優(yōu)參數(shù)，從而提高膜通量，提高過濾效率。

3.2.3 膜清洗

膜組件在超濾藥液過程中，由于濃差極化現(xiàn)象導(dǎo)致膜通量逐漸降低，因此在使用一定時間后對超濾膜的清洗再生尤為重要，大量文獻(xiàn)都有報道膜清洗再生方法，大體可以分為化學(xué)清洗和物理清洗兩種。

物理清洗方法主要有純化水沖洗、氣液脈沖、反正沖等。化學(xué)清洗方法是用酸、堿、氧化劑、表面活性劑、酶以及鰲合劑等清洗膜面和膜孔污染物。在清洗受污染的超濾膜組件時，要結(jié)合藥液特性、膜材質(zhì)特性和實際情況，選擇合理的清洗方法，以恢復(fù)膜通量等性能。

3.2.4 超濾膜的選擇

對于超濾膜污染而言，優(yōu)選超濾膜對減輕或降低膜污染有較大作用。歐興長等在膜材質(zhì)及截留值對中藥超濾通量影響的研究中，用兩種膜組件對果膠、蛋白、鞣酸溶液進(jìn)行超濾，結(jié)果表明，膜通量在兩種膜組件中的變化是不同的。金鵬康等采用三種不同截留分子量的超濾膜研究膜污染過程，研究結(jié)果表明，截留分子量越小，膜表面污染物質(zhì)重量越大，膜污染越嚴(yán)重；反之，膜污染越小。陸曉峰等測試了5種不同材質(zhì)的膜組件污染度和接觸角，結(jié)果表明，隨著接觸角增大，膜受蛋白污染的程度也相應(yīng)增加。

4 結(jié)語

膜分離技術(shù)作為21世紀(jì)發(fā)展較快的高新技術(shù)，其作用尤其體現(xiàn)在除雜和純化方面，在保證中藥注射劑的安全性和有效性方面起著不可替代的作用。雖然膜分離技術(shù)的應(yīng)用得到了足夠重視，且獲得了巨大的成就，但是仍有很多方面值得我們?nèi)ド钊胙芯亢吞接憽?/p>