GnRH-a聯合LNG-IUS用于子宮內膜癌保留生育功能治療的臨床分析

徐禮江

（佛山市第一人民醫院，廣東 佛山 528000）

子宮內膜癌（EC）是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，其主要以絕經前的年輕婦女較為多發，而且近年來逐漸呈現出發病率上升以及年輕化趨勢，而40以下的患者大約占3%～14%[1]。由于近年來人們觀念的改變，再加上第一胎生育年齡的推遲，故而有大約80%患有子宮內膜癌的患者，還未生育或是仍有生育的計劃[2]。因此，在EC患者的臨床治療中，雖然筋膜外全子宮切除+腹膜后淋巴結切除的全面分期手術為子宮內膜癌的標準治療方式，并且能夠取得良好的預后效果，但由于手術會使得患者失去生育能力，因此，對于渴望保留生育能力的患者而言，并不是最為理想的治療方式。所以，如何在確保患者生命安全的基礎上，盡可能地保留患者生育功能，是當前婦科腫瘤及生殖醫學領域關注的焦點。而為探討GnRH-a聯合LNG-IUS用于子宮內膜癌保留生育功能治療中的應用效果，故對本院收治的36例愿望保留生育功能的子宮內膜癌患者進行了對比分析，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院收治的36例愿望保留生育功能的子宮內膜癌患者臨床資料進行回顧性分析；納入標準：所有患者經子宮內膜診刮病理證實為子宮內膜癌；年齡≤40歲；有強烈的保留生育功能需求；病理類型為子宮內膜樣腺癌，高中分化；臨床評估腫瘤局限于子宮內膜或淺肌層。排除標準：年齡＞40歲；子宮深肌層浸潤、宮頸侵犯或盆腹腔等遠處轉移；有治療藥物過敏及禁忌。按照患者治療方式的不同，將其分為對照組19例和研究組17例；在對照組中，患者年齡為22～36歲，平均年齡（27.11±3.28）歲；合并子宮肌瘤2例、合并多卵巢綜合征6例。研究組中，患者年齡為21～37歲，平均年齡（28.16±3.31）歲；合并子宮肌瘤1例、合并多卵巢綜合征4例。兩組患者的基線資料進行對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組：給予患者醋酸甲羥孕酮（商品名：倍恩）治療，用藥劑量為500～1000mg/d，治療方式為口服。研究組：給予患者GnRH-a（戈舍瑞林）聯合LNG-IUS（左炔諾孕酮宮內緩釋系統）治療，其中GnRH-a用藥劑量為3.6mg/28天，即每4周用一次藥，用藥途徑為皮下注射，共6次；而LNG-IUS用藥劑量則為左炔諾孕酮20ug/d，給藥途徑為緩釋至患者宮腔。每治療3個月為一療程；在開始治療后，每3月對患者進行一次宮腔鏡檢查以及子宮內膜活檢，以對治療效果進行評估，對于治療后經療效評估為完全緩解后，繼續鞏固治療1～2個療程，連續兩次療效評估均判定為完全緩解的患者可停藥并接受輔助生殖技術妊娠或自然受孕；而對于兩個療程結束后，病情仍無好轉的患者，則需要更改治療方式，可結合治療反應并在患者自愿的前提下，更改藥物治療方案或是改為手術治療。

1.3 觀察指標與療效標準

以治療兩個療程即6個月作為臨床療效判定的時間節點，對兩組患者臨床治療效果進行對比；同時，觀察與比較兩組患者治療期間肝腎功能損害、藥物過敏等不良反應發生情況，同時對兩組患者治療后妊娠情況進行觀察。而臨床療效評定分為完全緩解（CR,comPlete resPonse）、部分緩解（PR,Partial resPonse）、病情穩定（SD,stable disease）與病情進展（PD,Progress of disease）四個等級；其中CR：治療后患者子宮內膜萎縮、間質蛻膜化，增生性或癌性病灶消失。PR:存在殘留病灶，但同時伴有退化或萎縮的子宮內膜腺體，亦或是內膜病變級別降低。SD：存在殘留病灶，并且子宮內膜未發生萎縮或退化。PD：組織學升級為2級或3級，或陰道B超測定子宮內膜厚度超過2cm，或MRI提示子宮肌層浸潤或子宮外病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%[3]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0分析數據，以“”表示計量資料，百分數表示計數資料，并以x2進行檢驗，以（P＜0.05）為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

經臨床療效判定結果顯示：治療后，研究組患者臨床治療總有效率為76.47%，而對照組患者的臨床治療總有效率則為57.86%，經對比觀察，研究組患者臨床治療總有效率高于對照組，但組間的對比，差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與本次研究病例較少有關，但兩組患者CR率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n（%）]

2.2 患者治療具體情況分析

兩組患者平均隨訪時間為62個月，研究組經治療后完全緩解的10例患者中，其中有6例患者有迫切生育需求，2例患者在停藥后半年內自然受孕，并且均順利分娩活嬰，研究組妊娠率為33.3%（2/6）；而對照組治療后完全緩解的4例患者中，4例患者皆有迫切生育需求，有1例患者在停藥后半年內自然受孕并順利分娩活嬰，對照組妊娠率為25.00%（1/4），兩組治療后妊娠率比較，差異不具有統計學意義（x2=0.08，P=0.78）。研究組完全緩解患者中，有2例復發，復發率為20.00%；而對照組完全緩解患者中，則有1例復發，復發率25.00%，兩組復發率比較差異不具有統計學意義（x2=0.04，P=0.84）。2.3兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者在治療期間均出現不同程度的不良反應；在研究組患者中，不良反應發生率為41.18%（7/17），主要表現為潮熱及陰道點滴出血癥狀，均對治療不造成影響；而對照組患者中，不良反應發生率為73.68%（14/19），主要為胃腸道反應、皮疹以及水鈉潴留；研究組患者不良反應發生率低于對照組組間對比，差異有統計學意義（x2=3.90，P=0.04）。

3 討 論

子宮內膜癌是影響女性身體健康甚至生命安全的生殖系統三大惡性腫瘤之一，其發病人群主要集中于40歲以下的年輕女性，而這部分患者大部分都還未生育或是在二胎政策的鼓勵下，仍有強烈的生育愿望[4]。所以，在該病的治療中，如何在保證患者生命安全的前提下，保留患者的生育功能，成為了臨床研究的重點。

而臨床對于本病的治療，是以筋膜外子宮切除+腹膜后淋巴結切除的全期手術作為主要的治療手段，通過手術治療，能夠有效地將患者病灶清除，達到良好的治療效果。但手術治療的最大弊端在于，無法保留患者的生育功能，因此，這對于有生育需求的患者而言，并不是最為理想的治療方式。而年輕子宮內膜癌患者，其通常為子宮內膜樣腺癌，其內膜癌病灶通常表現為局灶型，并且處于早期，具有分化好、雌激素與孕激素受體高表達的特征，因此，對于孕激素治療具有較高的敏感性，故而使得以孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和左旋炔諾孕酮-宮內釋放系統（LNG-IUS）為代表的內分泌藥物保留生育功能治療成為可能。早在1970年O’Neill就報道了1例子宮內膜癌患者，在接受孕激素治療后成功妊娠并分娩活嬰；而后，關于孕激素在子宮內膜不典型增生和早期子宮內膜樣腺癌中的治療報道越來越多，研究表明孕激素保守治療早期子宮內膜癌是安全有效的[5]。但我國目前在這方面的研究較少，起步較晚，大多數多為小樣本或個案報告，而對于GnRH-a聯合LNG-IUS治療的研究更少。因此，本研究就GnRH-a聯合LNG-IUS在子宮內膜癌保留生育功能治療中的應用效果進行探討，以為推進孕激素保留生育功能治療的應用步伐。

經過本次研究后結果顯示，研究組患者臨床治療總有效率（76.47%）與對照組治療總有效率（57.86%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但研究組患者完全緩解率（58.82%）要高于對照組患者完全緩解率（21.05%）（P＜0.05），這就表示兩種治療方式在子宮內膜癌的治療中，都具有一定的療效，但GnRH-a聯合LNG-IUS治療，患者完全緩解率更高，整體來說，治療效果更好；而兩組完全緩解患者復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而完全緩解且有生育要求的兩組患者，經停藥后半年內妊娠及分娩情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。當前臨床在子宮內膜癌保留生育功能治療中，主要是通過大劑量高效的孕激素持續治療作為主要手段，雖然能夠取得一定的治療效果，但其容易給患者帶來嚴重的不良反應，例如胃腸道反應、血栓疾病、過敏以及水鈉潴留等嚴重不良反應，在一定程度上限制了其適應癥同時還降低了患者治療的依從性。在本次研究結果中，研究組不良反應發生率（41.18%）低于對照組（73.68%），這一結果提示，GnRH-a聯合LNG-IUS在子宮內膜癌保留生育功能治療中，能夠有效避免長期大劑量口服孕激素治療對患者造成的副反應，這對于提升患者治療依從性具有積極意義，經濟性更好。綜合以上結果，對GnRH-a聯合LNG-IUS在子宮內膜癌保留生育功能中的治療機制進行分析。先從LNG-IUS治療機制分析：首先，其能夠有效降低雌激素受體，同時對雌二醇激活酶起到抑制作用，從而使得較強的雌二醇能夠快速向較弱的雌酮轉換，以此抑制雌激素作用，達到改善病變內膜萎縮的效果；其次，能夠對胰島素樣生長因子-1（IGF-1）mRNA表達起到抑制效果，進而抑制其對子宮內膜的促生長作用，以改善子宮內膜向分泌期轉化。最后，通過改善子宮內膜下血管壁厚度、減少血流量，從而抑制內膜過度生長增殖。聯合GnRH-a協同治療，其能夠有效抑制雌激素的分泌，同時對于子宮內膜異常增生亦有良好的抑制效果，并能夠有效縮小宮腔，從而促進LNG-IUS局部治療效果的優化。所以，GnRH-a聯合LNG-IUS聯合治療，為子宮內膜癌保留生育功能治療提供了新的方向，尤其是對于存在孕激素禁忌癥的患者，提供了新的選擇。