帕金森病并發異動癥危險因素的Meta分析

張捷，張林艷，許多，王志堅，江文婷

（福州神經精神病防治院神經內科，福建 福州 350008）

左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，長期使用可逐漸誘發不自主的運動障礙動作，即異動癥。異動癥常表現為不自主的舞蹈樣、肌張力障礙樣動作，可累及頭面部、四肢、軀干。主要有劑峰異動癥、雙相異動癥、肌張力障礙等3種表現形式。異動癥是一類致殘性并發癥，會影響醫師的治療決策，因此了解異動癥的危險因素是很重要的。目前，國內尚缺乏對帕金森病并發異動癥危險因素的系統評價。本文用Meta分析的方法對國人帕金森病并發異動癥危險因素的研究文獻進行系統評價，探討異動癥的危險因素，為異動癥的預防提供循證醫學的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻的檢索 通過計算機文獻檢索（中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫），以及采用文獻追溯等方法，收集國內于2017年12月前發表的關于帕金森病伴發異動癥危險因素的研究文獻。檢索關鍵詞包括帕金森病、異動癥、運動并發癥等。

1.2 文獻的質量評價 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表來評價納入文獻的質量。其中病例-對照研究的質量評估包括3個方面：病例組和對照組選擇方法、病例組和對照組的可比性、暴露的評估方法。隊列研究的質量從隊列的選擇、可比性和結果測量3個方面進行評價。評價后星數（☆）越多質量越好，最好為10顆☆。

1.3 文獻的納入標準 ①2017年12月前在國內正式期刊發表的關于帕金森病伴發異動癥危險因素的研究論文；②必須是原始獨立的研究；③有可供計算合并效應量及95%可信區間的基礎數據；④基礎數據必須真實可信；⑤文獻的質量評價5顆☆以上。

1.4 文獻的排除標準 ①剔除質量差、涉嫌抄襲、數據不可信、重復發表及無法利用的文獻；②未在正式期刊上發表；③文獻的質量評價4顆☆以下；④關于某危險因素的研究數量少于3篇，不把該因素列入本研究。

1.5 統計學方法 采用STATA 11.0軟件進行統計學分析。①輸入原始數據，二分類變量合并效應量指標為比值比（OR），連續性變量合并效應量指標為加權均數差（WMD）；②異質性檢驗采用Q檢驗，P＞0.1時，選擇固定效應模型；P≤0.1時，選擇隨機效應模型；③輸出合并效應量及95%可信區間，對合并效應量的檢驗采用Z檢驗，P＜0.05為多個研究的合并效應量有統計學意義；④采用Egger回歸法識別發表性偏倚，P≥0.05為無發表性偏倚；P＜0.05為有發表性偏倚；⑤繪制各危險因素分析的森林圖；⑥最后進行敏感性分析。

2 結果

2.1 基本情況 按上述文獻檢索方法共檢索到132篇文獻，根據納入與排除標準進行篩選，共有8篇文獻[1-8]納入本次研究。累計異動癥272例，對照976例。對納入的8篇文獻進行質量評價，結果顯示文獻的質量評價均在5顆☆以上,見表1。本文選擇了發病年齡、病程、H-Y分級、每日左旋多巴等效劑量、左旋多巴治療時間及性別等6個危險因素進行Meta分析。

表1 納入的8篇文獻質量評價結果Table 1 The results of quality assessment of 8 articles included

2.2 Meta分析結果 對各危險因素的效應量進行異質性檢驗，結果表明發病年齡及性別的異質性不顯著，故選擇固定效應模型；其余因素均顯著，故選擇隨機效應模型。各危險因素合并效應量經Z檢驗差異均有統計學意義(P＜0.05)，均為異動癥的危險因素。發病年齡、病程、H-Y分級、每日左旋多巴等效劑量、左旋多巴治療時間及性別的合并效應量分別為-6.99、3.58、0.63、248.63、2.69及 1.39，見表2和圖1～6。

表2 異動癥危險因素的Meta分析結果Table 2 The outcomes of Meta analysis of risk factors for dyskinesia

圖1 發病年齡的森林圖Figure 1 Forest plot of the onset age

圖2 病程的森林圖Figure 2 Forest plot of PD duration

圖3 H-Y分級的森林圖Figure 3 Forest plot of H-Y grading

圖4 每日左旋多巴等效劑量森林圖Figure 4 Forest plot of evodopa equivalent dose daily

圖5 左旋多巴治療時間森林圖Figure 5 Forest plot of levodopa treatment time

圖6 性別的森林圖Figure 6 Forest plot of sex

2.3 發表性偏倚的Egger檢驗結果 各危險因素Egger檢驗的P＞0.05，且截距的95%可信區間均包含0，故不存在發表性偏倚，見表3。

2.4 敏感性分析結果 對研究資料分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行計算，其結果的一致性可在一定程度上反映合并結果的可靠性。分別用兩種效應模型計算各危險因素合并效應量及95%可信區間，所得結果均相似，說明本次研究的結果穩定性較好，見表4。

表3 發表性偏倚的Egger檢驗結果Table 3 The results of Egger’s test for publication bias

表4 固定效應模型和隨機效應模型計算結果比較Table 4 Comparison of computing results between fixed effect model and random effect model

3 討論

經過嚴格篩選，本文在納入國內8篇關于帕金森病并發異動癥危險因素的研究論文的基礎上，運用Meta分析的方法，系統評價異動癥的危險因素。結果顯示，發病年齡、病程、H-Y分級、每日左旋多巴等效劑量、左旋多巴治療時間及女性是帕金森病并發異動癥的危險因素。

左旋多巴長期治療可以逐漸誘發不自主的異動癥發作，左旋多巴引起的異動癥的神經機制和回路仍有部分不明。異動癥可以被認為是起源于基底節并被傳遞到丘腦和皮層運動區異常模式的結果。然而，不僅有紋狀體皮層運動回路，而且還有其他相互聯系的通路與其發病機制有關。Herz等[9]應用功能磁共振成像來描繪帕金森病患者的劑峰異動癥的出現，帕金森病伴異動癥患者顯示了運動前區和殼核對左旋多巴的即刻超敏反應，預示著神經網絡無法抑制不自主運動障礙的活動。Koch等[10]在一組晚期帕金森病患者的小腦外側應用重復經顱磁刺激，探討重復經顱磁刺激對小腦皮層回路的調節是否會導致左旋多巴攝入引起的運動障礙狀態的改變。研究表明，小腦持續θ短陣快速脈沖刺激對帕金森病患者伴發左旋多巴誘發的運動障礙具有抗動作用，可能是由于小腦丘腦皮質通路的調節。

由于異動癥限制了藥物治療的有效性，導致部分患者的殘疾和生活質量下降，因此了解左旋多巴治療的風險是很重要的。本文顯示異動癥的發展取決于6個臨床危險因素，即帕金森病發病年齡較早、疾病持續時間較長、病情較嚴重的患者、較高左旋多巴等效劑量、持續時間較長的左旋多巴治療、女性等。

在帕金森病中，左旋多巴長期治療與異動癥的發展有關。對于異動癥的發生率還沒有明確的共識，但是一項對先前發表的左旋多巴治療系列的分析表明，使用左旋多巴治療4～6年，大約有40%的可能發生異動癥[11]。

異動癥風險隨年齡增長而降低。Kumar等[12]報道稱，5年左旋多巴-異動癥發生率隨數十年間距的年齡增長而降低：40～59歲之間的發生率為50%，60～69歲為26%，70歲或以上為16%。其他顯示，隨著帕金森病在40歲前發病，5年左旋多巴治療后異動癥的發生率超過90%[13]。

異動癥的風險隨著左旋多巴等效劑量的增加而顯著增加，而且病情較嚴重的患者可能更容易出現異動癥。這可能反映更嚴重的帕金森病，需要更大劑量的多巴胺能藥物。對于異動癥有左旋多巴等效劑量閾值，高劑量更有可能超過這個閾值。高累積左旋多巴劑量和較高累積左旋多巴等效劑量（左旋多巴加普拉克索）與異動癥的早期發生有關。這表明，應該避免使用超過有效控制帕金森病癥狀所必需的高劑量的多巴胺能藥物。

異動癥的治療策略包括：推遲左旋多巴治療、抗運動障礙藥治療、使用一種可以提供持續多巴胺能刺激的治療或給藥系統，或者是使用靶受體與異動癥機制有關的新藥。多巴胺受體激動劑如普拉克索或羅平尼咯治療允許左旋多巴延遲使用[14]。