達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的療效研究

周瓊蘭，張 敏，孫 勤，李永玲，王秀玉，陳 平，唐義平

(1.四川省南充市儀隴縣人民醫院內分泌科，四川 南充 637676；四川省醫學科學院·四川省人民醫院老年內分泌科，四川 成都 610072)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種以上呼吸道局部阻塞或完全阻塞為特征的睡眠呼吸暫停綜合征[1]。未經治療的中重度OSAHS被認為是心血管事件及死亡的關鍵危險因素[2]。OSAHS患者多罹患肥胖、糖尿病等代謝性疾病，60%～70%的OSAHS患者超重或肥胖[3]，伴肥胖癥的2型糖尿病患者中OSAHS的患病率為86%[4]。因此OSAHS和肥胖和T2DM密切相關。目前OSAHS的臨床實踐指南建議超重的OSAHS成年患者應該減重，認為減輕體重有助于改善這類患者的通氣及預后[1，5]。

新型降糖藥物-鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)通過降低腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排泄，降低T2DM患者的血糖水平[6]。基于這種獨特的機制，SGLT2i還被發現具有減輕體重、降低高血壓、改善高脂血癥等效果[7]。另一種經典降糖藥物二甲雙胍已被證實可能為T2DM患者帶來減重方面的獲益[8]。SGLT2i和二甲雙胍聯合使用在降低血糖同時能有效減輕體重，因此我們認為它們可能具有潛在的改善OSAHS患者通氣的效果。為驗證這一設想，本研究設計了一個隨機對照試驗，觀察了二甲雙胍聯合SGLT2i(達格列凈)對OSAHS合并T2DM 患者的體重、通氣和睡眠質量等方面的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料60例新發2型糖尿病患者被納入本研究，這些患者于2017年9～12月在四川省人民醫院被確診同時患有OSAHS。T2DM診斷標準采用 1999 年 WHO糖尿病診斷標準；OSAHS 診斷標準參《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》(2012年)。年齡18～65 歲，7.5%≤HbA1c≤9%，使用二甲雙胍足量單藥治療血糖控制不佳，或需要直接使用兩藥聯合治療。排除標準：患者無腎功能、肝功能、肺功能中重度不全，無神經肌肉疾病或充血性心力衰竭，無近期感染及手術史。根據隨機數字表法將研究對象分為達格列凈組及二甲雙胍組(對照組)，每組各30例。兩組患者年齡為(57.3±8.1)歲、(58.2±7.9)歲，糖尿病病程為(12.0±8.4)月、(13.2±6.0)月，性別比(男)63.3%、66.7%，患者年齡、性別比、糖尿病病程、平均血糖血壓血脂等基線情況比較差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。研究對象均知情同意。

1.2方法根據血糖調整降糖藥物劑量，兩組均需要給予足量二甲雙胍，即不超過藥典規定、患者能耐受的最大劑量二甲雙胍(所有研究對象均給予格華止0.85 g bid)，在此基礎上，達格列凈組給予達格列凈5 mg qd，1周后加量至10 mg qd，連續治療共12周；對照組使用格列美脲2 mg qd口服，血糖控制未達標可加量至4 mg qd，連續治療共12周。

1.3觀察指標干預前抽取患者靜脈血檢測血清FPG、PPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR、血脂水平，測量患者BMI、血壓、AHI、LSpO2等指標。FPG、PPG(葡萄糖氧化酶法)、HbA1c(高效液相色譜法)、空腹胰島素、血脂(ANAYTECH-640 型自動生化分析)。HOMA-IR =空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。暫停低通氣指數(AHI)、最低血氧飽和度(LSp O2)均統一由睡眠檢測儀(荷蘭飛利浦便攜式)進行監測。12周后復查以上指標。

1.4統計學方法采用SPSS 23.0 統計學軟件進行統計分析。胰島素抵抗指標為非正態分布，先自然對數轉換使之正態化后進行分析。以均數±標準差表示計量數據，組間比較采用t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1血糖變化及糖化血紅蛋白達標率情況的比較

治療12周后，達格列凈組與對照組的患者 FPG、PPG、HbA1c 及 HOMA-IR均較治療前下降(均P< 0.05)。且治療后達格列凈組的 FPG、PPG、HbA1c 及 HOMA-IR 低于對照組，差異有統計學意義(均P< 0.05)。治療前后，達格列凈組患者BMI下降差異有統計學意義(P< 0.05)，對照組無相應變化見表1。

表1 兩組治療前后BMI、血糖及胰島素抵抗水平比較

*與干預前比較，P< 0.05；△與對照組比較，P<0.05

2.2血壓、血脂變化情況的比較治療12周后，達格列凈組TC、LDL、SBP、DBP明顯下降，HDL明顯上升(均P< 0.05)，而對照組TC、LDL下降具有統計學差異，其余指標無顯著變化。見表2。

2.3通氣功能改善情況的比較治療12周后，達格列凈組患者AHI顯著下降，LSpO2明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組上述指標無變化。見表2。

表2 兩組治療前后血脂、血壓及通氣情況比較

*與干預前比較，P< 0.05；△與對照組比較，P<0.05

3 討論

本研究發現達格列凈聯合二甲雙胍治療不僅顯著改善T2DM合并OSAHS患者的血糖、血壓、血脂水平，同時減輕患者BMI及顯著降低AHI，這意味著患者通氣得到改善。盡管既往研究表明體重的波動與OSAHS發病及疾病嚴重程度有關，體重增加可加重OSAHS 患者的AHI，相反體重減輕可以緩解OSAHS嚴重程度[9]。但既往的研究指出：盡管二甲雙胍也能減輕T2DM伴OSAHS患者的體重，但其并不能改善這些患者的通氣，似乎也不能阻止他們病情的發展[10]。所以我們認為達格列凈在改善T2DM合并OSAHS患者的通氣中發揮了主要作用。

達格列凈改善AHI的具體機制尚不完全清楚，BMI下降可能是其中一個原因。但是患者機體成分的變化可能比BMI下降更為重要[11]。一些研究已經表明利尿治療可降低OSAHS患者AHI[12，13]，達格列凈具有利尿，平衡機體成分等作用[14]。因此，達格列凈的利尿作用可能與重新分配機體體液相關，進而改善AHI。另外SGLT-2抑制劑增加葡萄糖排泄及減少肝糖元異生降低血糖，減輕高糖對胰島β細胞毒性作用，從而可能具有潛在的胰島β細胞功能保護作用。人體尿液排出每克葡萄糖消耗約1.6×104J能量，這種能量消耗可使體質量減輕，增加肝臟和外周組織的胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。而目前研究普遍認為胰島素抵抗與OSAHS發病有關，其可能涉及全身性炎癥反應；脂肪細胞因子變化；自由基形成、氧化應激等因素。

OSAHS治療指南推薦持續正壓通氣(CPAP)、外科治療等治療方式，CPAP作為OSAHS目前最有效的治療和改善預后的方法[1]。然而，CPAP并不能作為永久性的解決方案[15]，部分患者對無創呼吸機耐受性差、依從性低[16]，限制了CPAP的使用。外科治療(如懸雍垂-腭-咽成形術)，由于手術風險大、不良反應多、研究證據也不足，尚不能充分表明其對OSAHS治療有利[1，5]。目前臨床尚無有效藥物被OSAHS治療指南推薦[1，17]。

與輕中度OSAHS相比，重度未治療的OSAHS患者的致死性和非致死性心血管事件發生率均顯著提高[1]。肥胖癥、高血糖將進一步增加OSAHS患者不良心血管預后，因此減輕體重和降低血糖對于伴代謝紊亂的OSAHS患者至關重要，以達格列凈為代表的SGLT2抑制劑同時具有降糖、減輕體重、血壓，調整血脂，降低血尿酸等多重效果，因此，SGLT2 抑制劑是治療2型糖尿病合并代謝危險因素患者的理想選擇，目前被多國指南所推薦。減輕體重除了改善患者OSAHS相關癥狀以外，還可能改善患者預后。

如果SGLT2i類藥物能被廣泛證實改善OSAHS患者通氣，那么相比CPAP治療、外科手術治療，SGLT2i可能是OSAHS一個更容易接受的治療方案，其不僅能治療T2DM，還具有治療OSAHS的潛力，也許還能降低OSAHS患者心腦血管疾病發病和死亡風險。此類藥物上市時間短，尤其在我國尚缺乏大規模應用經驗，但由于其獨特作用機制，目前在國際指南地位迅速提升，但查閱文獻，目前未有大規模用于2型糖尿病合并OSAHS患者的報導。

我們的研究證明了達格列凈對T2DM合并OSAHS患者代謝指標及呼吸功能有一定改善。但我們的研究存在一些不足：①研究周期較短，未將心血管事件或死亡等作為觀察重點，因此本研究無法證明達格列凈是否改善研究對象的心血管預后。②我們未將CPAP、外科手術等作為對照，故無法比較達格列凈與傳統治療方式的差異。未來需要更多的研究：包括需要大規模前瞻性隨機臨床試驗評價其治療OSAHS的療效及安全性；同時也需要研究其他SGLT2i類藥物，如恩格列凈、卡格列凈等是否同樣具有改善OSAHS患者癥狀及預后。