多奈哌齊聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)老年性癡呆患者認(rèn)知功能和尿AD7c-NTP水平的影響

李 亮，周 立

(四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 內(nèi)江 641000)

阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)為常見(jiàn)癡呆類(lèi)型，是一種老年人群高發(fā)的認(rèn)知障礙性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言能力丟失，常伴不同程度的精神、情感異常。隨著我國(guó)人口老齡化日趨嚴(yán)重，AD發(fā)病率逐年增高，流調(diào)報(bào)告顯示，我國(guó)65歲以上人群AD發(fā)病率達(dá)3%～6%，已成為威脅人類(lèi)生命的第4大殺手[1]。目前，AD治療仍以藥物治療為主，臨床主要采取以鹽酸多奈哌齊為代表的乙酰膽堿酯酶抑制劑進(jìn)行治療，雖可取得一定效果，但仍欠滿(mǎn)意。近年來(lái)，非藥物治療手段逐漸取引起臨床關(guān)注。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無(wú)創(chuàng)、安全性高的治療新技術(shù)，已在神經(jīng)精神科領(lǐng)域取得廣泛運(yùn)用，可有效改善神經(jīng)疾病患者認(rèn)知功能[2]。而關(guān)于rTMS治療AD的報(bào)道仍較少見(jiàn)，本研究將rTMS技術(shù)運(yùn)用于AD治療，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年1月至2017年4月我院收治70例AD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》(DSM-5)中關(guān)于AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡65～85歲，病程6個(gè)月～3年；③頭顱影像學(xué)檢查示腦萎縮，且排除其它類(lèi)型腦器質(zhì)性病變；④阿爾茨海默病病理行為評(píng)定量表(behavioral pathology in Alzheimer disease，BEHAV-AD)評(píng)分不低于8分，蒙特利爾認(rèn)知功能測(cè)量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分介于10～25分；⑤患者及其監(jiān)護(hù)人對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血管性癡呆者；②既往存在腦卒中病史或精神疾病史者；③嚴(yán)重聽(tīng)覺(jué)及語(yǔ)言功能障礙而無(wú)法完成相關(guān)測(cè)評(píng)者；④入組前2周內(nèi)有使用過(guò)乙酰膽堿酯酶抑制劑治療者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將入組患者按信封法分為對(duì)照組和觀察組各35例。對(duì)照組男21例，女14例；年齡(77.16±5.33)歲；病程(4.64±1.15)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(22.39±3.21)kg/m2；受教育年限(7.57±1.41)年；合并疾病：高血壓13例，糖尿病7例。觀察組男19例，女16例；年齡(76.44±5.71)歲；病程(4.81±1.25)年；BMI(22.39±3.61)kg/m2；受教育年限(7.59±1.65)年；合并疾病：高血壓15例，糖尿病6例。兩組基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)(P>0.05)。

1.2方法對(duì)照組予鹽酸多奈哌片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030472，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)口服治療，初始劑量為5 mg/d，每天睡前服用一次；根據(jù)患者持續(xù)用藥4周后耐受情況(若耐受良好)，可逐漸增加劑量至10 mg/d，持續(xù)治療12周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rTMS治療：采用Magpro R30型rTMS治療儀(丹麥Medtronic公司生產(chǎn))，“∞”字型線(xiàn)圈。治療時(shí)，指導(dǎo)患者安靜平臥，將刺激線(xiàn)圈置于患者顱骨表面，保持相切狀態(tài)，線(xiàn)圈圓圈相嵌處中心點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)目標(biāo)刺激點(diǎn)，對(duì)左、右側(cè)前額葉背外側(cè)腦區(qū)進(jìn)行刺激，刺激頻率為10 Hz，強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，依次行左側(cè)腦區(qū)、右側(cè)腦區(qū)刺激，均以30個(gè)序列刺激，刺激量為20個(gè)脈沖/序列，每刺激2 s再間歇28 s，每側(cè)均刺激時(shí)間均為15 min，總共治療20次。其中，前1～4周，每2 d治療1次，每周3次，從第5周起，每周治療1次，直至療程結(jié)束。

1.3觀察指標(biāo)①認(rèn)知功能：分別于治療前及治療12周后采用AD評(píng)估量表認(rèn)知量表(ADAS-cog)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)及MoCA評(píng)定患者認(rèn)知功能；ADAS-cog量表總分75分，評(píng)分越高表示認(rèn)知損傷嚴(yán)重程度越大；MMSE與MoCA量表總分均為30分，均以評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好。②精神行為：分別于治療前及治療12周后采用BEHAV-AD評(píng)價(jià)患者精神行為，總分75分，評(píng)分越高表示精神行為癥狀越嚴(yán)重。③日常生活能力：分別于治療前及治療12周后以改良Barthel指數(shù)量表(MBI)評(píng)價(jià)患者日常生活能力，評(píng)分越高表示日常生活能力越好。④腦功能：分別于治療前及治療12周后采用腦電圖(EEG)ERP64導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行事件相關(guān)電位檢測(cè)，記錄P300波幅、潛伏期；潛伏期越長(zhǎng)，波幅越低，表示認(rèn)知功能越差。⑤生化指標(biāo)：分別于治療前及治療12周后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清S100B、脂聯(lián)素(ANP)水平及晨尿神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)水平。⑥安全性：隨訪(fǎng)記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，并定期行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖等檢查。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后各量表評(píng)分比較治療前，兩組BEHAV-AD、ADAS-cog、MMSE、MoCA、MBI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組BEHAV-AD、ADAS-cog評(píng)分較治療前降低，MMSE、MoCA、MBI評(píng)分較治療前升高，且觀察組較對(duì)照組上述指標(biāo)改善更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后各量表評(píng)分比較 (分)

*與治療前比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

2.2兩組治療前后P300潛伏期、波幅比較治療前，兩組P300潛伏期、波幅比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組P300潛伏期較治療前縮短，波幅較治療前增大，且觀察組較對(duì)照組P300潛伏期縮短，波幅增大(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比較治療前，兩組血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組血清S100B較治療前降低，ANP較治療前升高，晨尿AD7c-NTP較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組上述指標(biāo)改善更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后P300潛伏期、波幅比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

表3 兩組治療前后血清血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

2.4安全性評(píng)估治療過(guò)程中共出現(xiàn)13例不良反應(yīng)，其中觀察組4例惡心、嘔吐，3例頭痛，對(duì)照組3例惡心嘔吐，3例頭痛，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(20.00% vs 17.14%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.094，P>0.05)，且所有不良反應(yīng)均較輕微，可自行消退，不影響治療進(jìn)行；此外，血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖等檢查均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

AD為老年人常見(jiàn)病、多發(fā)病，臨床表現(xiàn)主要體現(xiàn)在精神行為異常、認(rèn)知功能損害及生活能力下降。AD發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，目前認(rèn)為，其發(fā)生與乙酰膽堿(Ach)含量變化直接相關(guān)[4]。眾多研究表明，AD患者大腦皮層、海馬、前額葉系統(tǒng)等多個(gè)區(qū)域膽堿能神經(jīng)元減少，Ach含量下降，從而引起精神行為異常及學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能受損[5，6]。多奈哌齊可通過(guò)抑制乙酰膽堿脂酶活性，提高腦組織神經(jīng)突觸間Ach含量，從而改善AD患者學(xué)習(xí)記憶能力，提高認(rèn)知功能及日常生活能力，已成為AD治療的首選藥物[7]。然而，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用多奈哌齊雖可減輕AD患者臨床癥狀，但仍?xún)H是延緩病情進(jìn)展，而無(wú)法實(shí)現(xiàn)病情逆轉(zhuǎn)。因此，尋找更多安全有效的治療方案，以盡可能恢復(fù)患者正常認(rèn)知功能始終為臨床研究熱點(diǎn)。

國(guó)外研究顯示，采用高頻rTMS技術(shù)刺激AD患者大腦前額葉，可有效改善患者精神行為、認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力[8]。有學(xué)者指出，高頻rTMS可能通過(guò)重塑腦組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)記憶編碼過(guò)程，從而增強(qiáng)AD患者記憶能力，發(fā)揮治療作用[9]。另有研究認(rèn)為，rTMS可促進(jìn)皮層腦血流，改善腦能量代謝及突觸遞質(zhì)傳遞效能、抑制細(xì)胞凋亡而提高AD患者認(rèn)知功能[10]。本研究采用ADAS-cog、MMSE、MoCA量表及P300事件相關(guān)電位評(píng)價(jià)AD患者認(rèn)知功能。ADAS-cog為AD患者認(rèn)知功能重要評(píng)估量表，MMSE為國(guó)際公認(rèn)的具有高度可靠性的認(rèn)知缺損評(píng)估工具，MoCA輔助可反映輕度認(rèn)知損傷。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組較對(duì)照組ADAS-cog評(píng)分明顯降低，MMSE、MoCA明顯升高，這與過(guò)婷等[11]研究結(jié)果類(lèi)似，表明多奈哌齊聯(lián)合rTMS可有效提高AD患者認(rèn)知功能。事件相關(guān)電位可作為認(rèn)知功能的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組較對(duì)照組P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯增大，進(jìn)一步輔證rTMS有助于延緩腦功能衰退，改善AD患者認(rèn)知功能。同時(shí)，本研究亦顯示，治療12周后，觀察組較對(duì)照組BEHAV-AD明顯降低，MBI評(píng)分明顯增高，表明多奈哌齊聯(lián)合rTMS治療AD，可促進(jìn)患者精神行為改善、生活能力提高。此外，兩組治療過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)，表明聯(lián)合治療安全性良好。

AD發(fā)生進(jìn)展與多種因子有關(guān)聯(lián)，評(píng)估相關(guān)因子變化有助于病情及預(yù)后的評(píng)估。S100B主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，對(duì)保證神經(jīng)元正常結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)分泌、腦組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有著重要作用。研究表明，AD患者血清S100B水平與認(rèn)知損害嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。ANP是由脂肪細(xì)胞分泌的特異性蛋白，其可介導(dǎo)腦神經(jīng)信號(hào)通路，而發(fā)揮腦功能調(diào)控作用，在AD發(fā)病中作用逐漸引起重視。研究顯示，AD患者ANP水平明顯低于健康體檢者，且其水平與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)[13]。近年研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織及尿液AD7c-NTP水平可出現(xiàn)增高，被認(rèn)為與AD發(fā)生有著緊密聯(lián)系，可用于AD診斷及病情評(píng)估[14]。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組較對(duì)照組血清S100B及尿AD7c-NTP均明顯降低，血清ANP水平明顯提高，表明rTMS可有效調(diào)節(jié)S100B、ANP、AD7c-NTP表達(dá)，這可能是其增強(qiáng)AD治療效果的重要機(jī)制之一。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合rTMS治療AD安全有效，可改善患者精神行為，增強(qiáng)患者認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力，其治療機(jī)制可能與調(diào)節(jié)S100B、ANP、AD7c-NTP水平有關(guān)。本研究亦存在不足，如樣本量較少，可能會(huì)造成統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)偏差，且未對(duì)rTMS不同頻率進(jìn)行分組觀察，有待進(jìn)一步研究完善。