合并慢性乙型肝炎病毒感染的藥物性肝損傷的臨床特點分析

周維珍，王代梅

(1.成都市青白江區人民醫院，四川 成都 610300；2.四川省遂寧市中心醫院，四川 遂寧 629000)

藥物性肝損傷(drug-induced injury，DILI)是指在藥物的使用過程中，由于藥物本身及其代謝產物、機體對藥物產生的超敏反應及耐受性降低所導致的肝臟損傷，也稱為藥物性肝病，是臨床常見也是最嚴重的藥物不良反應[1]。正常用藥量和超量用藥均可導致DILI，臨床主要表現為各種急慢性肝病，輕者停藥后自行緩解，重者需要及時治療，否則可能危及生命[2]。目前，明確可以引起藥物性肝損傷的藥物已經超過1000種，而且隨著藥物濫用問題的日益嚴重，藥物性肝損傷的發患者數逐年增加，已成為嚴重影響人們健康和生命的重要疾病[3]。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)是病毒性肝炎的重要組成部分，呈世界性流行，流調結果顯示，我國1～59歲人群慢性HBV感染者高達9000多萬，部分HBV感染者在服藥后也會出現藥物性肝損傷[4]。為探討合并慢性HBV感染的DILI的臨床特點，我院對96例患者的臨床資料進行回顧性研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2016年3月至2018年3月在我院接受治療的DILI患者96例，均符合DILI診斷標準，年齡18周歲以上且在服用肝損傷藥物之前無乏力、惡心、黃疸等癥狀，基礎疾病穩定。排除其他病毒性肝炎患者及合并其他肝膽疾病、嚴重感染及血管閉塞性疾病患者。根據患者情況分為單純藥物性肝損傷組(DILI組，n=50)和合并慢性HBV感染的藥物性肝損傷組(DILI+HBV組，n=46)。

1.2方法采用回顧性研究方法，通過病案系統，了解患者的性別、年齡、引起損傷的藥物種類、肝損傷類型及程度、臨床癥狀等，通過對比分析合并慢性乙型肝炎病毒感染的藥物性肝損傷的臨床特點。

1.3肝損傷類型及程度判定肝損傷類型：①肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2 ULN且R≤2；③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN且2

根據《藥物性肝損傷診治指南》，程度分為5級，0級(無肝損傷)：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。1級(輕度肝損傷)：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBIL<2.5 ULN(2.5 mg/dL或42.75 μmol/L)，且INR<1.5。多數患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀。2級(中度肝損傷)：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 ULN，或雖無TBIL升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。3級(重度肝損傷)：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5 ULN(5 mg/dL或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4級(ALF)：血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL≥10 ULN(10 mg/dL或171 μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dL(17.1 μmol/L)，INR≥2或PTA<40%，可同時出現①腹水或肝性腦病；②與DILI相關的其他器官功能衰竭。5級(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活[5]。

1.4統計學方法采用SPSS 17.0統計學軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組年齡、性別構成情況DILI組男28例，女22例，年齡19～73歲，中位年齡52歲；DILI+HBV組男27例，女19例，年齡18～72歲，中位年齡43歲，DILI+HBV組年齡小于DILI組(P< 0.05)。

2.2兩組肝損傷類型比較兩組肝損傷均以肝細胞型為主，分別占到82.0%和87.0%，按照比例大小，DILI組的肝損傷類型依次為肝細胞型、膽汁淤積型和混合型，DILI+HBV組的肝損傷類型依次為肝細胞型、混合型、膽汁淤積型。兩組的肝損傷類型比較差異有統計學意義(χ2=11.365，P< 0.05)。

表1 兩組肝損傷類型比較 [n(%)]

2.3兩組肝損傷嚴重程度比較DILI+HBV組肝損傷病情較DILI組重(H=9.547，P< 0.05)，見表2。

2.4兩組致損傷藥物種類比較兩組致損傷的藥物主要為中藥、抗感染藥和解熱鎮痛藥，其中中藥所占比例均超過50%。造成兩組肝損傷的藥物種類及其構成比例比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表3。

2.5兩組臨床癥狀比較兩組臨床癥狀無明顯特異性，均表現為乏力、黃疸、惡心、腹脹及食欲不振，見表4。

表2 兩組肝損傷分級情況比較 [n(%)]

表3 兩組致損傷藥物種類比較 [n(%)]

表4 兩組臨床癥狀比較 [n(%)]

3 結論

DILI是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、保健品等所誘發的肝損傷，是臨床最常見和最嚴重的不良反應，多數患者停藥后癥狀及肝功能明顯好轉，但也有嚴重者可導致嚴重肝功能衰竭甚至死亡。目前全球已發現1000余種藥物可致肝損傷，常見的包括非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥物、抗感染藥物、心血管疾病類藥物及激素類藥物等[6]。我國人口基數龐大，臨床藥物種類繁多，加上對藥物安全性問題認知欠缺、用藥不規范問題突出，致使藥物性肝損傷發病率逐年上升。有研究報道，2002年DILI住院患者占總肝病住院患者的比例為1.39%，到2011年這一比例已高達3.17%，上升幅度明顯[7]。

慢性病毒性肝炎是指病程持續半年以上的病毒性肝炎，慢性乙型肝炎是我國當前最主要的慢性病毒性肝炎，臨床表現為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區疼痛等癥狀，患者多伴慢性肝病病容。慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間[8]。患者需要長期服藥，因此，部分患者會出現藥物性肝損傷。相關學者研究發現，合并慢性HBV感染的DILI具有其獨特的臨床特點[9，10]。本研究發現，合并慢性HBV感染的DILI存在一定的性別和年齡差異，患者男性多于女性，且患者年齡顯著高于單純DILI患者。合并慢性HBV感染的DILI以肝細胞型為主、混合型次之，且病情較單純DILI重，合并HBV病毒感染可能對患者的身體傷害更大，患者的預后也更差，因此損傷更嚴重，這也可能與患者的年齡大存在一定的關系。本研究還發現造成合并慢性HBV感染的DILI的藥物主要為中藥、抗感染藥和解熱鎮痛藥，其臨床癥狀主要表現為力、黃疸、惡心、腹脹及食欲不振，在致損傷藥物類型和臨床癥狀方面，合并慢性HBV感染的DILI與單純DILI沒有明顯差異，這也與相關學者的研究報道一致[11]。

綜上，合并慢性HBV感染的DILI具有一定的年齡和性別差異，病情較單純性肝損傷重，但其致損傷藥物類型及臨床癥狀與單純DILI相比沒有特異性。