地西他濱單藥或聯合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效及安全性分析

鄭 琳，陳 果

(成都市第三人民醫院血液科，四川 成都 610031)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一種惡性血液病，由造血干細胞惡性增殖引起的，特征表現為病態造血、難治性血細胞減少，高風險向急性白血病轉化[1]，相關資料顯示有30%～40%MDS患者轉變成急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)[2]。中老年人是MDS的高發人群，老年人多身體素質較差，有相當比例老年患者不能耐受化療，疾病總體預后較差，患者生存率較低。地西他濱(DAC)是DNA甲基化轉移酶抑制劑的一種，可誘導腫瘤細胞出現分化、凋亡，從而起到滅殺腫瘤細胞的作用，是美國FDA批準中高危MDS的標準化治療[3]。本研究回顧性分析88例高危MDS患者臨床資料，探討DAC單藥或聯合CAG方案治療MDS的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2012年4月至2017年4月我院收治的88例高危MDS患者。納入標準：經骨髓細胞學檢查、骨髓病理檢查、血細胞簇分化抗原檢測等確診為MDS者，且根據國際預后積分系統(IPSS)危險度評定為高危者；年齡>18歲者；臨床資料完整者；未經化療者；患者均知情同意且經我院倫理委員會審核通過。排除標準：嚴重器官功能障礙、其他惡性腫瘤疾病者；有明確本組藥物禁忌證者；精神、心理疾病史者；妊娠期或哺乳期婦女。根據治療方案分為聯合組(n=43)和單藥組(n=45)。聯合組：男28例、女15例，年齡42～75歲[(57.14±10.48)歲]。單藥組：男27例、女18例，年齡45～71歲[(57.15±11.23)歲]。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2治療方法單藥組應用DAC(生產企業：江蘇正大天晴藥業股份有限公司，規格：25 mg，批準文號：國藥準字H20120067)20 mg/m2靜脈滴注>1 h，qd，持續5 d(d1～5)，28 d為1個療程。聯合組應用DAC聯合CAG方案：DAC 15 mg/m2靜脈滴注>1 h，qd，持續5 d(d1～5)；阿克拉霉素(生產企業：深圳萬樂藥業有限公司，規格：10 mg，批準文號：國藥準字H10910093)10 mg/d，qd，持續4 d(d3～6)；阿糖胞苷(生產企業：浙江海正藥業股份有限公司，規格：50 mg，批準文號：國藥準字H20054694)皮下注射10～15 mg/m2，q12 h，持續7 d(d4～10)；粒細胞集落刺激因子皮下注射200～400 μg，qd，白細胞(WBC)>5×109/L時停藥。支持治療：有發熱等感染征象時，立即采集相關分泌物和血液培養，應用廣譜抗生素控制感染，治療效果不佳者結合培養結果調整抗生素治療方案；血紅蛋白(Hb)<70 g/L時輸注濃縮紅細胞，血小板計數(Plt)<20×109/L時輸注血小板。

1.3評估方法臨床療效根據《血液病診斷和療效標準》[4]評估分為完全緩解(CR，癥狀體征消失，骨髓原始細胞≤5%)、部分緩解(PR：癥狀體征明顯改善，骨髓原始細胞較治療前減少≥50%，但>5%)、未緩解(NR，癥狀體征無明顯改善，骨髓原始細胞較治療前減少<50%)，總緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。治療期間每2～3 d采集患者外周靜脈血，使用Mc-600型全自動血常規分析儀(深圳市庫貝爾生物科技有限公司生產)檢查血常規(Hb、WBC、Plt)，根據國際衛生組織化療藥物的毒性分級標準將不良反應標準進行分級，分為0～Ⅳ級。生存質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)[5]包括生理、心理、社會關系和環境4個領域和2個總主觀感受條目，共26個條目，每個條目1～5分，得分越高生活質量越好。

1.4觀察指標比較兩組臨床療效，評估治療前、治療1個月后血常規(Hb、Plt)、生存質量(WHOQOL-BREF)，隨訪1年記錄患者不良反應發生率及生存率。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量數據以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數數據以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；等級資料比較采用秩和檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較治療1個月后，聯合組臨床療效優于單藥組，且總緩解率高于單藥組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2兩組血常規比較治療1個月后，兩組Hb、Plt指標水平均高于治療前，聯合組高于單藥組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組血常規比較

*與單藥組比較，P< 0.05；#與治療前比較，P< 0.05

2.3兩組生存質量比較治療1個月后，兩組WHOQOL-BREF評分中生理、心理2維度評分均高于治療前，聯合組高于單藥組(P< 0.05)；其余項目比較差異均無統計學意義(P> 0.05)，見表3。

表3 兩組WHOQOL-BREF評分比較 (分)

*與單藥組比較，P< 0.05；#與治療前比較，P< 0.05

2.4兩組隨訪情況及不良反應發生率比較隨訪時間截至2018年2月，隨訪時間12～28月[(14.04±5.25)月]。聯合組中1個療程CR者32例、2個療程CR者3例、≥3個療程CR者6例，平均療程(1.61±0.57)個；單藥組中1個療程CR者23例、2個療程CR者4例、≥3個療程CR者13例，平均療程(2.28±0.79)個。聯合組平均療程低于單藥組(t=4.544，P= 0.000)。聯合組1年生存率為95.35%(41/43)，單藥組1年生存率為88.89%(40/45)，兩組1年生存率比較，差異無統計學意義(χ2=0.526，P= 0.468)。兩組中性粒細胞減少、肺部感染發生率比較差異無統計學意義(P> 0.05)，聯合組骨髓抑制及血小板減少發生率均高于單藥組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應對比 [n(%)]

3 討論

DAC作為一種去甲基化藥物，可抑制機體內DNA甲基轉移酶使抑癌基因恢復正常的去甲基狀態，誘導腫瘤細胞分化和凋亡，具有明顯抗腫瘤活性，在MDS治療中效果良好[6]。多療程持續治療有利于提高DAC療效，但臨床觀察發現，盡管持續給藥，仍有部分患者治療效果不佳[7]。因此，如何在控制藥物不良反應的基礎上改善患者療效、延長其生存期，仍是相關領域研究重點。常規化療方案可導致嚴重的骨髓抑制等不良反應，而阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子(CAG方案)是一種以粒細胞集落刺激因子聯合阿克拉霉素、阿糖胞苷的低劑量化療方案，不良反應相對較小[8]。故本研究探討DAC與CAG方案聯合用藥對照DAC單藥的臨床應用價值。

本研究重點觀察首療程治療后的短期療效，同時進行長期隨訪評估藥物多療程治療的安全有效性。本組數據顯示，兩組治療1個月后聯合組臨床療效優于單藥組，且總緩解率高于單藥組，這說明DAC聯合CAG方案確能提高高危MDS患者治療效果。目前普遍認為DNA甲基化在抑癌基因表達方面起關鍵作用，癌癥早期即可檢出甲基化狀態改變[9]。有文獻指出DNA甲基化也是MDS病情發展的主要原因之一，促使MDS向白血病轉變，進而致使預后狀況不佳[10]。DAC低劑量時可促進MDS-L細胞凋亡，降低DNA甲基轉移酶蛋白表，阻滯細胞周期停留在G2期，抑制細胞增殖，并能激活沉默的抑癌基因[11]。CAG方案中主要起效機制是嵌入細胞DNA，抑制RNA大量合成，抑制細胞增殖甚至與細胞DNA相結合造成細胞凋亡。同時，相關研究指出DAC與阿糖胞苷聯合應用具有協同效應[12]，故聯合用藥方案療效更佳。

本研究結果還顯示，治療1個月后兩組Hb、Plt指標水平均有所改善，聯合組血象緩解狀況優于對照組，聯合組首療程用藥對于改善高危MDS疾病癥狀更佳。在隨訪情況中，兩組1年生存率對比差異無統計學意義，1年生存率均在90%以上，這說明DAC單藥及與CAG方案聯合均能有效治療DMS，延長患者生存期。但聯合組平均用藥療程短于單藥組，聯合用藥或有益于改善患者治療體驗。疾病、化療均是生存質量的負面影響因素，且本組研究對象多為老年人，評估其生存質量具有較多積極意義。本研究發現，聯合組WHOQOL-BREF評分中生理、心理2維度評分均高于單藥組，考慮與聯合用藥療效更佳，用藥后貧血、出血等病理癥狀改善有關。在安全性方面，兩組中性粒細胞減少、肺部感染發生率對比差異無統計學意義，聯合組骨髓抑制及血小板減少發生率均高于單藥組，在聯合用藥時應注意嚴密監測患者血象指標。

綜上所述，DAC單藥或聯合CAG方案治療高危MDS均有利于改善Hb、Plt血常規指標水平、生存質量，而聯合用藥方案改善更明顯，臨床療效更佳，平均療程也更短；但聯合用藥可增加骨髓抑制和血小板減少發生風險。