基于信息熵理論的三生調脂舒丸泛制工藝優選

張韶湘，鄒昱蕾，余曉玲，李紹興

(云南省昆明市中醫醫院制劑室 650011)

近年來，信息熵理論在藥劑學中的應用以提取工藝居多，成型工藝中對其則鮮有報道[1-6]。三生調脂舒丸是本院的水泛丸制劑，長期應用于臨床療效顯著。但在實際泛制過程中，缺乏客觀的工藝參數，主觀隨意性較大，不利于該制劑的質量控制。因此，本文以干燥時間、膠液濃度、滾丸時間和干燥溫度為因素，設計L9(34)正交試驗，運用信息熵理論確定多因素權重系數，對《中國藥典》(2015版四部)中規定的丸劑質量評價指標：水分、溶散時限和丸重(以變異系數計)進行客觀賦權，優選出三生調脂舒丸最佳制丸工藝。所得參數準確可靠、合理可行，適用于三生調脂舒丸的制丸。

1 材料與方法

1.1材料 FN202-OA型電熱干燥箱(長沙儀器儀表廠)，JL-180型電子分析天平(Chyo Balance Corp.JAPAN)，BJ-Ⅱ崩解時限儀(天津市光學儀器廠)；FZG-15真空干燥箱(昆明漢光機械設備有限公司)；BYJ-400荸薺式包衣機(天水華圓制藥設備科技有限責任公司)；三生調脂舒丸浸膏粉(由昆明市中醫藥制劑中心提供)；阿拉伯膠(西安天正藥用輔料有限公司)。

1.2方法

1.2.1正交試驗 以干燥時間、膠液濃度、滾丸時間和干燥溫度為考察因素，各因素的水平設計見表1。

1.2.2檢測指標及方法[7]按《中國藥典》(2015版)方法測定各供試樣品的水分、溶散時限及丸重變異系數。

1.3統計學處理 應用熵理論對樣品的水分、溶散時限及丸重變異系數進行矩陣處理，以確定各因素的客觀權重系數[8-10]，并以該系數計算樣品的綜合評分。通過對綜合評分的方差分析[11](F檢驗)，分析制丸過程中的顯著影響因素，最終優選出適宜的制丸工藝。以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 因素水平表

2 結 果

2.1水分、溶散時限和丸重變異系數測定結果 按照《中國藥典》(2015版)附錄方法測定樣品水分和溶散時限；丸重變異系數(CV)=( 丸重標準偏差 SD / 丸重平均值Mean )× 100%，各項結果見表2。

表2 水分、溶散時限和丸重變異系數測定結果

2.2基于信息熵的數據處理

2.2.1建立原始評價矩陣(X) 以“水分、溶散時限、丸重變異系數”的測定結果為元素，建立原始評價矩陣(X)見圖1。

2.2.2“概率”矩陣 計算Pij，將原始評價矩陣轉為“概率”矩陣，見圖2。

圖1 水分、溶散時限及丸重變異系數的原始評價矩陣

圖2 “概率”矩陣

2.2.3各項指標的信息熵值及權重系數表 由“概率”矩陣計算各項指標的信息熵值(Hi)及權重系數(Wi)，見表3。

2.3綜合評價 《中國藥典》(2015版)中對水泛丸水分限度的規定為小于或等于9.0%，正交試驗中樣品2的水分10.15%，超過限度標準，在計算綜合評分時該樣品的水分項評分應以0分計。因此，對樣品的各項測定數值進行加權處理，得綜合評分(Mi)，Mi=0.652 9Xi/Xmax+0.119 6Yi/Ymax+0.227 4Zmax/Zi。其中：Xi為樣品的水分值，Xmax為水分最大值；Yi為樣品溶散時限，Ymax為溶散時限最大值；Zi為樣品丸重變異系數值，Zmax為丸重變異系數最大值。

表3 各項指標的信息熵值及權重系數表

2.4正交試驗數據方差分析 以Mi作為各受試樣品的考察指標進行方差分析，確定最優實驗方案，結果見表4、5。

表4 正交試驗表及結果

-表示無數據

表5 方差分析

f=2,F0.05(2,2)=19.00.F0.01(2,2)=99.00

在所選因素水平范圍內，極差(R)值的比較結果顯示：影響三生調脂舒丸泛制工藝的因素由大到小依次是膠液濃度、滾丸時間、干燥溫度大于干燥時間；均值(K)的比較結果顯示：該水泛丸的最佳制丸工藝為A1B3C3D1，即：膠液濃度4.5 mg/mL，滾丸2.0 h后于70 ℃干燥4.0 h。其中膠液濃度、滾丸時間和干燥溫度是制備過程中的顯著影響因素(P<0.05)。

2.5工藝驗證試驗 根據正交試驗結果優選的工藝條件進行3批驗證試驗，各考察指標及綜合評分結果見表6。

表6 驗證試驗結果

M=0.652 9X+0.119 6Y+0.227 4Z

3 討 論

本院的三生調脂舒丸是中藥水泛丸劑型，是以水為賦形劑，加半浸膏粉泛制而成。丸粒在泛制成型的過程中，粉粒相互堆集，形成許多不規則的毛細管和空隙結構，這些結構既是丸粒干燥時水分自內向外的通道，又是溶散時水分由外向內滲透后與丸粒中淀粉、纖維素等成分結合產生吸濕膨脹促使丸粒疏松、破裂的重要構造。因此，高濃度(4.5 mg/mL)膠液(本試驗中為阿拉伯膠)對丸粒質量的影響優于低濃度(3.0 mg/mL)膠液，很可能是因為:低濃度時發揮膠液的黏合劑作用，粉粒緊密堆集，水通道變小；而高濃度時發揮膠液的成膜劑作用[12]，在丸粒外形成水化膜，既保留了適當的水分又促進了溶散。而干燥溫度過高(>80℃)時丸粒表面水分會迅速蒸發，形成一層致密的硬殼，使內部水分不易透出而干燥不完全[13]。同時，這層致密的硬殼不利于水的滲入，甚至使溶散時限不合格。且三生調脂舒丸處方主要之一的薏苡仁富含淀粉，高溫下淀粉發生糊化，使粉粒黏性增加，粒間緊實度增加，不利于水分的出入而影響丸劑質量。

結合三生調脂舒丸的泛制成型工藝，各關鍵控制點對其質量的影響主要體現在水分、丸重差異和溶散時限上。因此，參照《中國藥典》(2015版)水丸項下的通則要求，選擇上述3項內容作為考察指標。應用信息熵對試驗數據進行處理，通過計算權重系數對各因素客觀賦權，清晰地反映了考察指標(水分、丸重差異和溶散時限)在不同實驗條件下的客觀變化，在一定程度上減少了主觀因素對實驗結果的干擾，提高了本研究的科學性和嚴謹性。3批三生調脂舒丸的驗證結果表明正交試驗得出的參數適宜于實際配制，且穩定可行。因此，該優選工藝適用于三生調脂舒丸的制丸。