腫瘤病毒摭談

許艷冰 譚秀萍 胡 薇

(福建師范大學生命科學學院 福州 350108)

1 腫瘤病毒的發現

1911年，Rous發現第一個腫瘤病毒——禽肉瘤病毒，并通過實驗證明雞肉瘤的無細胞濾液可感染健康雞，該成果開創了病毒致癌機制的研究新領域。1965年，Epstein和Barr在伯基特淋巴瘤細胞培養液中發現首個人類腫瘤病毒，即EB病毒。

腫瘤包括良性和惡性腫瘤，而癌癥泛指惡性腫瘤。腫瘤的發生是遺傳因素和致癌因子相互作用的結果，致癌因子包括物理、化學和生物致癌因子(主要是指腫瘤病毒)。據國際癌癥研究中心估計，全世界約20%的人類腫瘤是由病毒所誘發[1]。

2 腫瘤病毒的種類及致癌機理

凡是能致腫瘤的病毒統稱腫瘤病毒，按其核酸的不同分為致瘤性RNA病毒和致瘤性DNA病毒[2]。

2.1 致瘤性RNA病毒 RNA病毒的逆轉錄病毒科分為腫瘤病毒亞科、泡沫病毒亞科和慢病毒亞科。由于腫瘤病毒亞科具有致癌作用，又稱為致瘤性RNA病毒。致瘤性RNA病毒按基因結構和致癌機理的差異分為：①轉導性逆轉錄病毒：含病毒癌基因，可轉導入宿主細胞；②順式激活逆轉錄病毒：無病毒癌基因，但其插入細胞基因可激活鄰近細胞癌基因；③反式激活逆轉錄病毒：無病毒癌基因，但病毒基因編碼產物可激活病毒基因或細胞基因從而致癌。

已被充分證明與人類腫瘤相關的致瘤性RNA病毒有：①人T細胞白血病毒1型(HTLV-Ⅰ)：屬于反式激活逆轉錄病毒，可誘發白血病(又名T細胞淋巴瘤)，其致癌作用被認為與病毒編碼蛋白Tax相關；②丙型肝炎病毒(HCV)：能誘發肝癌，其致癌原因與病毒蛋白引發的宿主反應有關。

2.2 致瘤性DNA病毒 與人類腫瘤發生有關的致瘤性DNA病毒包括乳多空病毒科(含乳頭瘤病毒屬和多瘤病毒屬)、嗜肝DNA病毒科、皰疹病毒科(含α、β和γ亞科)、腺病毒科和痘病毒科。致瘤性DNA病毒的致癌機理主要有：①病毒癌基因編碼產物直接致癌；②病毒癌基因編碼產物間接致癌，部分病毒的編碼產物與抑制生長、促進分化的細胞蛋白結合，使細胞蛋白失活而導致細胞癌變，如乳頭瘤病毒；③病毒癌基因編碼產物激活病毒基因或細胞基因致癌，如乙型肝炎病毒。

目前已知有5種致瘤性DNA病毒可誘發人類腫瘤[3]：①人乳頭瘤病毒(HPV)：屬乳多空病毒科乳頭瘤病毒。2008年諾貝爾生理學與醫學獎獲獎者H. zur Hausen揭示人乳頭瘤病毒感染是引起宮頸癌最重要的病因。HPV的致癌機理是病毒E6、E7基因編碼的蛋白與抑癌基因產物p53和pRb結合使之失活，導致細胞癌化。②乙型肝炎病毒(HBV)：屬嗜肝DNA病毒科，其病毒基因編碼的X蛋白不但能激活增殖及炎癥相關信號通路，還與轉錄因子相互作用，擾亂了宿主免疫系統從而致癌。③EB病毒(EBV)：屬皰疹病毒γ亞科，與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤和甲狀腺癌的發生相關。④人類皰疹病毒8型(HHV-8)：屬皰疹病毒γ亞科，HHV-8感染是卡波肉瘤發生的重要因素。⑤Merkel細胞多瘤病毒(MCV)：屬多瘤病毒，與原發性皮膚神經內分泌癌的發生聯系密切。

3 腫瘤預防性疫苗

與傳統的放化療、手術切除等手段相較而言，腫瘤疫苗具有耐受性低、特異性強和抗瘤譜廣的優點。腫瘤疫苗是通過激發機體免疫應答反應以預防、清除或控制腫瘤生長的生物制品[4]。按照腫瘤疫苗的用途將其分為兩類：①預防性腫瘤疫苗：其著眼于降低或消除腫瘤發生的概率。目前成熟的預防性疫苗主要是抗致癌病原體疫苗，如人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗和乙肝疫苗。②治療性腫瘤疫苗：適用于手術切除或放化療后的輔助治療。

3.1 HPV疫苗 HPV疫苗是目前預防宮頸癌最有效的方式。HPV疫苗主要利用HPV病毒內部蛋白質組裝成的病毒樣顆粒，誘發機體產生免疫反應以起到免疫防御作用。目前上市的HPV疫苗按其所針對的病毒亞型種類數劃分為2價(抗HPV16/18)、4價(抗HPV6/11/16/18)和9價疫苗(抗HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)，采用3劑免疫接種程序，推薦的接種年齡為9～26歲。2016年7月，2價疫苗(希瑞適)獲得中國國家食品藥品監督管理總局的上市許可，成為中國內地首個獲批的HPV疫苗，該疫苗對宮頸癌的總保護率約為70%。

3.2 乙肝疫苗 乙肝疫苗接種是預防乙型肝炎病毒感染的重要措施。該疫苗的主要成分是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，因此疫苗免疫應答過程與機體對HBsAg免疫過程類似。乙肝疫苗按0、1、6個月接種3針，新生兒宜在出生后24h內接種。成人轉氨酶水平正常且乙肝三系統(乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗體和核心抗體)檢驗結果均為陰性，方可接種疫苗。

(基金項目：福建師范大學“生物科學探究技能案例庫”建設項目，No.0202125；*通信作者)