人造生命的突破

袁陽平 何芬

已經(jīng)過去了一段時間，周帆仍不敢相信，她參與完成了一項“不可能完成的任務”。

8月2日，國際頂級學術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表一項重要成果——Creating a functional singlechromosome yeast（人工合成的單條染色體酵母菌）。該成果突破了人們對于真核生物和原核生物界限的傳統(tǒng)認知，從理論上論證了未來可以人工合成任何生命。

該成果由中國科學院上海植生所、武漢菲沙基因信息有限公司（以下簡稱“菲沙基因”）等合作完成。作為菲沙基因三維基因組負責人，周帆和三位同事的名字出現(xiàn)在這項成果的作者名單中。

菲沙基因成立于2012年，是一家集第三代測序技術(shù)服務、三維基因組學技術(shù)服務、癌癥基因組醫(yī)學服務、基因組數(shù)據(jù)庫搭建等生物信息上下游產(chǎn)業(yè)于一體的高新技術(shù)企業(yè)。去年11月份，公司完成了5000萬元B輪融資，由雅惠精準醫(yī)療基金領投。

菲沙基因副總經(jīng)理江舟白信地說，公司核心的“三代測序+三維基因組技術(shù)”，已經(jīng)成為基因組學領域的黃金標準，目前市場上超過8成的測序公司采用二代測序技術(shù)，“我們從二代測序的一片紅海中跳了出來”。

起步

2012年，國內(nèi)基因檢測產(chǎn)業(yè)就已開始“熱起來”。這一年，陳楠生在武漢創(chuàng)辦了菲沙基因，公司取名于加拿大西蒙菲沙大學校名中的“菲沙”二字。他是這所大學的終身教授。

江舟是菲沙基因創(chuàng)始團隊成員之一。他介紹，公司最初在華中農(nóng)業(yè)大學辦公，兩間不到50平方米的辦公室，環(huán)境簡陋，團隊不足10人。

菲沙基因起步期的不少業(yè)務來源十華中農(nóng)業(yè)大學。江舟說，這所大學里有不少教授委托公司對動植物基因進行檢測，我們幫助教授們提供基因測序及生物信息分析服務。

2014年，菲沙基因搬遷到武漢光谷生物城。如今公司已擁有2000多平方米的辦公面積。

在武漢光谷生物城B8棟罩，《支點》記者看到，菲沙基因走廊的墻面上張貼著多位在生命科學領域做出突出貢獻的科學家畫像，植物學“怪杰”施萊登、“中國克隆之父”童第周……在畫像卜方，菲沙基因用醒目的字體寫著：“在科學探索的道路上，你，不孤獨。和你一起發(fā)現(xiàn)！”

走進公司實驗室，看到員工們正低頭從事科研。靠近實驗室的最早側(cè)，兩臺來白美國PacBio（美國太平洋生物科技有限公司）的第三代基因檢測儀，被“封閉”在恒溫恒濕的房子里。對于公司而言，這兩臺檢測儀猶如“國寶”熊貓一樣珍貴。

江舟告訴《支點》記者，公司引進的這兩臺測序儀是中國首批，售價高達1000萬元。

轉(zhuǎn)型

然而，這么高端的設備用起來并不“靈光”。

2016年4月，設備從美國運抵公司實驗室。喜之過后，苦惱緊隨而來。

江舟說，全新的基因測序儀如何操作，大家經(jīng)驗不足。基因檢測數(shù)據(jù)不能如期完成，導致公司訂單的交付時間被延遲。“甚至設備出現(xiàn)的一些疑難雜癥，美國PacBio公司也是在探索中找到解決方案。”

“我們需要攻關測序過程中的一個個問題，僅耗材費就花去了上百萬元。”江舟說。在這期間，銷售團隊還不斷地向客戶解釋第三代基因檢測儀的優(yōu)勢與精準度。

在公司內(nèi)部，對是否引進第三代基因測序儀還引發(fā)激烈的爭議。2015年，公司原本引進美國lllumina公司二代測序儀，雙方商談已接近尾聲，溝通也非常順暢，就差最后簽合同成交了。

菲沙基因是堅守第二代基因檢測細分領域，還是轉(zhuǎn)型升級向第三代基因檢測進軍呢？

在2016年之前，國內(nèi)二代基因檢測市場已是一片紅海，單次的成本價已殺到40元至50元之間。與此同時，三代基因檢測單次的成本約為1.2萬元到1.5萬元不等，到了2017年，費用下降到1800元到2000元左右。

江舟說，雖然三代測序較二代昂貴，但是經(jīng)過公司技術(shù)團隊反復討論分析，隨著三代測序檢測費用的大幅下降，公司看好三代測序未來的市場前景。

2015年12月，中國科學院遺傳與發(fā)育研究所的一項課題運用了菲沙基因三代基因測序技術(shù)，科研成果在國際期刊上發(fā)表，受到業(yè)界好評。

突破

一個更加艱巨的任務，正考驗著菲沙基因。

周帆回憶，第十三屆國際工業(yè)微生物遺傳學大會在武漢召開，菲沙基因結(jié)識了中科院上海植生所研究員覃重軍。

大會期間，覃重軍介紹他的團隊正在研究的課題。他們提出了一個大膽想法，將釀酒酵母的16條染色體通過人工改造，逐步融合為1條染色體，用以探索只含1條染色體的釀酒酵母是否能生存、是否能完成有性生殖。

覃重軍介紹，團隊用了4年時間，合成了只有一條染色體的酵母菌，這個新生物命名為SY14。他們希望能構(gòu)建染色體的三維基因組，并進行測序數(shù)據(jù)的解讀。

正在向第三代基因測序技術(shù)轉(zhuǎn)型升級的菲沙基因，希望拿下這個項目。但覃重軍提出了嚴格的要求，3個月內(nèi)要出結(jié)果，因為國際上有美國的同行正在展開類似的研究。“大家都在跟時間賽跑，看誰的耐力更好。”

從常規(guī)第二代基因檢測看，3個月拿到初步的實驗結(jié)果，加上數(shù)據(jù)分析及解釋，“這是不可能完成的任務。”

2017年初，6個SY14樣本從上海空運到武漢公司。打開用干冰包裹的樣本，周帆與團隊成員兀比興奮。

“這是一項全新的研究，沒有誰知道哪條路是正確的。”周帆說。

周帆向《支點》記者介紹，在數(shù)據(jù)分析過程中，如何解釋數(shù)據(jù)背后的意義，這是團隊吵得最多的。現(xiàn)在回想起來，周帆笑著說，為了找到最佳的路徑，團隊的每一項爭議，都會與覃重軍在上海的團隊及時溝通，大家都在尋找最佳解釋路徑。

“大家常年‘在線熬夜，經(jīng)常半夜還開電話會議。”周帆回憶當時的工作場景時說，經(jīng)過3個多月的努力，公司終于拿到了酵母的三維基因組數(shù)據(jù)及第三代測序數(shù)據(jù)及初步的分析結(jié)果。

后面還有一段路要走。前期完成對酵母數(shù)據(jù)的測序后，菲沙基因還要完成酵母的基因組組裝、三維基因結(jié)構(gòu)實驗和分析等工作。

周帆介紹，后期的工作需要運用PacBio技術(shù)提供三代測序服務。在她看來，這項工作就是對前期實驗過程是否精準再度做出核實。經(jīng)過三代測序，結(jié)果出來后，嚴謹?shù)膶嶒灁?shù)據(jù)告訴所有人，染色體果然按預期排列，進一步證實了實驗的準確性。

一切都如期推進。周帆告訴《支點》記者，公司利用PacBio測序驗證了覃重軍團隊的染色體融合完全符合預期。這表明，天然復雜的生命體系可以通過人工干預變簡約，自然生命的界限可以被人為打破，甚至可以人工創(chuàng)造全新的白然界不存在的生命。

去年10月，覃重軍將這一最新科研成果的論文，投給了《自然》學術(shù)期刊。“起初對方?jīng)]有回復，我們還懷疑是不是晚于對手了。”周帆說，今年初，《自然》雜志來電告知需要團隊補充數(shù)據(jù)，“我們才知道還有希望。”

當看到補充的數(shù)據(jù)清單時，大家?guī)土烙犃耍簣F隊后期還需提交與完善大最的數(shù)據(jù)。“我們反復用實驗和分析來驗證，確保文章中每一個字都經(jīng)得起考驗。”周帆確信地說。

8月2日，論文發(fā)表的當日，這一成果被全國各大媒體爭相報道，成為在國際上首次人工創(chuàng)建了單條染色體的真核細胞，也是繼原核細菌“人造生命”之后的一個重大突破。

江舟介紹，這篇論文有17位作者，其中第7位到第10位來自菲沙基因，周帆名列第7位，其他三位同事分別是：肖世俊、劉琳、曾筱菲。

“我們現(xiàn)在都不敢相信這一切是真的。”周帆說。

藍海

這一研究發(fā)現(xiàn)，將在哪些產(chǎn)業(yè)領域產(chǎn)生運用前景呢？

周帆以不同領域運用為例指出，用于人類健康研究，可以探究癌細胞中的三維拓撲結(jié)構(gòu)特征，讓我們了解為什么癌細胞可以實現(xiàn)強勁增長；用于農(nóng)業(yè)方面研究，可以從動物、植物、微生物經(jīng)濟性入手，研究復雜性狀的基因調(diào)控網(wǎng)絡與機制，為農(nóng)業(yè)生物技術(shù)的應用指明方向。

覃重軍表示，這次研究發(fā)現(xiàn)，讓我們開始對生命現(xiàn)象和規(guī)律有了全新的認識，進而人工創(chuàng)造出新的生命。隨著三維基因組與三代測序的普及，基礎生物學發(fā)展將迎來新契機。

“這次成果在《自然》上發(fā)表，表明三維基因組學的研究前景巨大。”江舟稱，全國的醫(yī)院、高校、科研機構(gòu)資源豐富，測序市場巨大，非常有利于基因檢測行業(yè)的發(fā)展。

他舉例介紹，全國有數(shù)百家企業(yè)已經(jīng)開展基因組學在臨床方向的研發(fā)及應用，也有一些成熟的產(chǎn)品獲得國家批準上市，但這僅僅只是開始，隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床市場將會越來越大。

資本市場也是動作頻頻。《支點》記者了解到，近一年來，國內(nèi)基因檢測公司紛紛獲得高額融資，如基因測序應用公司“安諾優(yōu)達”“諾禾致源”“希望組”等均完成了上億元巨額融資。

三代基因測序和三維基因組技術(shù)正日趨成熟，而菲沙基因已早早搶占“風口”。