9例甲狀腺未分化癌的臨床病理分析

成迎迎,謝璐茜,張學梅,戴文斌

(廣西柳州市人民醫院病理科,廣西柳州 545006)

甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)是一種極罕見且致死率極高的癌癥,多數病例在首診時即出現鄰近組織的侵犯或遠處轉移,ATC組織學形態多樣,但主要以梭形細胞、上皮樣細胞及多核巨細胞為主,需要與惡性纖維組織細胞瘤、上皮樣血管肉瘤等軟組織肉瘤相鑒別,免疫組化等可以輔助診斷,手術及放化療等是ATC的常規治療策略,但是患者的遠期受益并不明顯。近年來,隨著分子檢測技術的普及和靶向藥物的研究,ATC的治療方案也不斷優化。本文報道9例ATC并復習相關文獻,以探討其臨床病理特征及預后,提高臨床醫師對ATC的認識水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集柳州市人民醫院病理科2013年1月至2023年2月期間收治入院的ATC患者共9例。其中男性5例,女性4例,年齡53～81歲,中位年齡69歲。4例有頸前腫物史,2例就診時出現聲嘶、嗆咳及呼吸困難。2例行甲狀腺穿刺,2例行甲狀腺部分切除,2例行甲狀腺全切,3例行甲狀腺根治性切除+淋巴結清掃術。術后1例自行用中醫治療(具體不詳),2例行術后化療,余6例無其他治療。7例于術后1.3～24個月死亡,2例失訪。見表1。

表1 9例ATC患者臨床特征

1.2 方法9例ATC病理均由2名高年資醫生復診。標本經10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,常規切片,HE染色。免疫組化染色采用EnVision二步法,所用抗體Vimentin、CK、TTF-1、Ki67、CK19、TG、CT、CD34、SMA、Desmin、Myogenin、HMB45等購自福州邁新生物技術開發有限公司。P53蛋白的免疫組化判讀如以下3種模式:<1%,為無義突變;≥1%且<70%,為野生型;≥70%,為錯義突變。無義突變和錯義突變統稱為突變型。

B-raf基因V600E突變檢測試劑盒(批號2022050601)和K-ras基因突變檢測試劑盒(批號2022070701)選用北京鑫諾美迪基因檢測技術有限公司,嚴格按照操作說明書提取福爾馬林固定石蠟包埋樣本中的DNA。經聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction, PCR)擴增檢測K-ras基因第2號外顯子第12、13位密碼子上的7種體細胞突變及B-raf基因15號外顯子突變。

2 結 果

2.1 大體所見9例ATC腫物中,腫物最大徑從約3 cm到大于10 cm,切面均呈灰白灰紅,實性,可呈魚肉樣,部分病例可見囊性變、壞死及鈣化,腫物未見明顯包膜,分界不清。

2.2 鏡檢9例ATC的組織學主要由梭形細胞、上皮樣細胞和多形性巨細胞構成,其中5例以上皮樣細胞為主,上皮樣細胞呈片狀生長,細胞大、胞漿豐富,圓形或多邊形,核大、空亮,核仁明顯,瘤細胞排列為實性巢狀或假腺樣。3例以梭形細胞及巨細胞為主,梭形細胞呈束狀或席紋狀排列,瘤巨細胞散在分布其間,多少不等,部分腫瘤細胞間形成裂隙狀或假血管樣,似上皮樣血管肉瘤。1例伴橫紋肌樣特征的ATC腫瘤細胞呈巢狀、片狀浸潤性生長,瘤細胞散在分布,黏附性差,呈多邊形或類圓形,胞質豐富,嗜伊紅,胞質內見紅染包涵體樣物,核圓形、偏位,呈空泡狀,核仁突出,核異型性明顯,染色質不均勻,分裂象可見。ATC中多可見地圖狀壞死及中性粒細胞為主的炎細胞浸潤(如圖1)。9例中有2例以梭形細胞為主型和1例以上皮細胞為主型ATC伴經典的甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)成分。

注:A為伴橫紋肌樣特征的ATC(HE,×200);B為上皮樣ATC,可見壞死(HE,×200);C為梭形細胞為主的ATC,圍血管生長,似血管肉瘤(HE,×200);D為ATC中可見PTC成分(HE,×200);E為CKpan腫瘤細胞陽性(EnVision,×200);F為Vimentin腫瘤細胞陽性(EnVision,×200);G為Ki67陽性率約30%(EnVision,×200);H為腫瘤細胞P53陽性率約80%,突變型(EnVision,×200)

2.3 免疫表型Vimentin 9例均陽性(100%),CK 4例陽性(44.4%),1例上皮樣細胞為主型ATC其Vimentin、CK、TTF-1、CK19均陽性,1例伴橫紋肌樣特征的ATC示Vimentin、CK陽性,SMA、Desmin、Myogenin、HMB45等均陰性,CK陰性的5例ATC中3例均為上皮細胞為主型,TG、CT、TTF-1、CK19、CD34、S100、SMA、Desmin、Myogenin、HMB45等均陰性,且1例伴PTC成分,2例梭形細胞為主型ATC伴PTC成分。P53 2例錯義突變、2例無義突變,突變率約44.4%,Ki67陽性率30%～80%(表2)。

表2 9例ATC患者P53、Ki67、BRAF、KRAS的結果

2.4 RT-PCR結果對2018年4月至2022年2月收集的3例ATC樣本行RT-PCR檢查,BRAF V600E 1例陽性,2例陰性,KRAS 3例均為陰性。

2.5 隨訪9例ATC隨訪時間3～24個月,其中7例均出現復發,1例甚至出現骨轉移。患者的生存期為1.3～24個月,2例失訪。

3 討 論

ATC是一種甲狀腺濾泡上皮源性的惡性腫瘤,占甲狀腺原發腫瘤的2%～5%,但其惡性程度高,致死率近乎100%。ATC多見于老年女性,中位年齡為71歲,臨床多有甲狀腺腫物史,主要表現為短期內迅速增大的頸部腫物,可出現聲嘶、吞咽困難等癥狀,就診時多已出現周圍浸潤、淋巴結及遠處轉移。本組9例病例中,女性患者4例,男性患者5例,其中一半有甲狀腺腫物史,5例患者就診時已有頸部周圍浸潤及淋巴結/遠處轉移。

ATC的鏡下形態主要由梭形細胞、上皮樣細胞及多核巨細胞混合組成,細胞異型性大,病理性核分裂多見,局灶見壞死。其他形態還包括小細胞型、少細胞型、破骨巨細胞型及橫紋肌樣多種類型。本組9例中5例以上皮樣細胞為主,3例以梭形細胞及巨細胞為主型,1例伴橫紋肌樣特征。其中伴橫紋肌樣特征的ATC實為罕見,目前為止在國內僅有1例報道[1],國外也僅有少量病例[2-3]。對ATC亞型分類的認識有助于與其他疾病的鑒別診斷,而對患者的治療預后等的臨床意義有待進一步研究。ATC主要與甲狀腺髓樣癌、血管肉瘤、梭形細胞肉瘤、Riedel甲狀腺炎等疾病相鑒別,前者Vimentin陽性、CK部分陽性,TG、TTF-1、CK19多為陰性,CD34、SMA、Desmin、Myogenin、S100、HMB45等均為陰性,結合形態學與免疫表型可以和其他病變相鑒別。研究顯示Ki67表達在30%以上,本組病例中Ki67表達30%～80%,提示ATC的高增殖活性和惡性度,但未有研究顯示其與ATC預后有明顯相關性[4]。

ATC的危險因素包括長期的甲狀腺腫、既往放化療、PTC等分化好的癌的復發史等。ATC腫瘤發生機制尚不清楚,目前最普遍接受的理論是,大部分ATC由原有分化好的甲狀腺癌(最常見的是PTC,其他如濾泡癌、低分化癌)多步驟去分化的結果,小部分ATC為原發腫瘤。本組9例ATC中有3例伴PTC,與多數研究一致,支持了上述理論。分子水平上,ATC中除了可有甲狀腺分化性腫瘤常見的BRAF、KRAS基因突變外,新出現P53、TERT等基因突變[5-6],這與腫瘤去分化的晚期事件一致。ATC可以檢測出BRAF突變[7-8],而且伴有PTC的ATC病例中BRAF的突變率更高。BRAF抑制劑也顯示出一定的臨床效果[7-9],給ATC患者帶來了希望。PTC中KRAS基因突變率要低于BRAF[10],本組3例經RT-PCR檢測的BRAF、KRAS突變結果中,只有1例顯示BRAF突變,該例ATC無分化好的癌伴隨,3例KRAS檢測均為陰性。ATC與P53基因突變有顯著相關性,而本組9例ATC中有2例顯示錯義突變,2例顯示無義突變,突變率約44.4%。目前較為明確的是,ATC中TERT與PIK3CA的突變與患者的不良預后相關[6,11],有研究表明年齡也是ATC的獨立危險因素,年齡>60的老年人比年輕者預后更差[12]。ATC的中位生存期為3～6個月,1年生存率為20%～60%,2年生存率為10%～15%,5年生存率不到10%[13-14]。本組ATC患者中位生存期為5個月,生存期在1.3～24個月之間,根治性手術總體上要高于局部手術的生存期[15]。BRAF基因突變等新的靶向藥物(組合)通過分子水平研究的不斷深入,將會給ATC患者帶來更多獲益[6-7,9]。