脂肪因子omentin-1與多囊卵巢綜合征的相關性

劉聰，李麗瑋，韓研，董麗霞，殷秀榮

(河北省秦皇島市婦幼保健院生殖醫學科，秦皇島 066000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見的生殖功能障礙及婦科內分泌紊亂疾病[1]，發病機制復雜，臨床表現多樣，主要表現為月經稀發、閉經、不孕、多毛、肥胖等，且患子宮內膜癌、妊娠期糖尿病、高脂血癥、脂肪肝等遠期并發癥的風險增高[2]。約有5%～10%的育齡期女性受PCOS影響，并且在不孕患者中PCOS患者占比達15%～20%[3]。高雄激素血癥和胰島素抵抗是PCOS的主要病理生理基礎[4]，因此PCOS患者除性激素紊亂外，大部分患者還存在糖脂代謝紊亂。

近年來，內臟脂肪組織做為人體最大的內分泌器官，具有調節糖脂代謝的功能已被廣泛認可，脂肪因子與IR的關聯性也日益受到重視[5]。omentin-1是近年來發現的脂肪因子，能促進胰島素介導的葡萄糖攝取和轉運及胰島素受體后信號通路的Akt磷酸化[6]。本研究通過分析PCOS的血清的omentin-1水平、性激素、糖脂代謝指標等，從整體水平上探討血清omentin-1與PCOS患者糖脂代謝的相關性，了解其在PCOS發生、發展中的作用，為PCOS的早期診治提供科學依據。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年3月至2017年12月在秦皇島市婦幼保健院生殖醫學科就診的PCOS患者120例，年齡20～35歲。PCOS診斷標準參照歐洲人類生殖與胚胎學學會和美國生殖醫學學會鹿特丹工作組修正的診斷標準[7]：以下3項中存在2項即可診斷PCOS：(1)稀發排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(如多毛、痤瘡等)；(3)超聲檢查在月經周期或黃體酮撤退后出血的3～5 d進行，顯示雙側卵巢均有≥12個且直徑2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和(或)卵巢體積增大(每側>10 ml)。此外，診斷時還需要排除高雄激素血癥的其他原因(如高泌乳素血癥和甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤等)。另外選取同時期在我院體檢中心月經周期正常的健康體檢者或單純輸卵管因素不孕女性128例為對照組，年齡20～35歲。本研究經倫理委員會批準，入組的所有研究對象均被詳細告知本研究的目的、意義、具體實施方法并簽署知情同意書。

所有研究對象均無嚴重呼吸系統、心血管系統、消化系統、內分泌系統、免疫系統、造血系統等原發性疾病；近1個月無服用激素類藥物史。

入選的兩組研究對象再分別按照WHO肥胖分類標準分為兩個亞組：BMI≥25 kg/m2為超重/肥胖組，BMI 18.5～24.9 kg/m2為正常體重組，即PCOS-超重/肥胖組、PCOS-正常體重組、NC-超重/肥胖組、NC-正常體重組。

二、研究方法

1.基本資料收集：由專人負責測量并記錄所有研究對象的身高(cm)、體重(kg)、腰圍(腋中線肋骨下緣與髂嵴連線中點水平周徑，cm)、臀圍(臀部最大周徑，cm)、血壓(mmHg)。計算體質量指數(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)、腰臀比(WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

2.樣本采集：要求研究對象禁食12 h，于月經第2～4天(閉經者行盆腔超聲或陰超檢查無優勢卵泡時)晨抽取肘正中靜脈血，離心后留取血清，置于-80℃冰箱備用。

3.血清指標檢測：用CI8200全自動生化分析儀(雅培，美國)檢測甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及空腹血糖(FBG)；放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)；免疫發光法測定雌二醇(E2)、孕酮(P)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、睪酮(T)。

4.脂肪因子omentin-1水平測定：用酶聯免疫吸附法在中心實驗室檢測，試劑盒由武漢華美生物科技有限公司提供，使用Multiskan MS酶標儀(Thermo，美國)進行檢測。計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBG×FIns/22.5。

三、統計學處理

結 果

一、PCOS組患者與對照組的一般臨床資料比較

統計結果顯示，PCOS組患者與對照組在年齡、身高、血壓比較差異均無統計學意義(P>0.05)，PCOS組的體重、BMI、腰圍、WHR均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。

二、兩組患者實驗室指標比較

統計結果表明，PCOS組患者的TC、TG、FINS、HOMA-IR均高于對照組，血清omentin-1水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，而LDL、HDL、FBG差異沒有統計學意義(表2)。

三、 PCOS組與對照組的性激素水平比較

PCOS組的E2、P、FSH、PRL水平與對照組比較，無顯著性差異(P>0.05)；PCOS組的LH、T均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表1 PCOS組與對照組的一般臨床資料比較(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05。WHR：腰臀比

表2 PCOS組與對照組的實驗室指標比較(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05。TC：膽固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；FBG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩態模型胰島素抵抗指數

表3 PCOS組與對照組的性激素水平比較(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05。PRL：泌乳素；T：睪酮

四、各亞組血清omentin-1比較

按照BMI≥25 kg/m2為超重/肥胖，BMI 18.5-24.9 kg/m2為正常體重來分組，PCOS組和對照組分別再分為2個亞組，4個亞組中PCOS-超重/肥胖組血清omentin-1水平最低，PCOS-超重/肥胖組與PCOS-正常體重組比較，無統計學差異，但PCOS-超重/肥胖組和PCOS-正常體重組均高于與NC-超重/肥胖組和NC-正常體重，差異有統計學意義(均P<0.05)(表4)。

表4 血清omentin-1在各亞組中的比較(-±s)

注：與NC-正常體重組比較，*P<0.05；與NC-超重/肥胖組比較，#P<0.05

五、血清omentin-1與機體各參數的相關性分析及多元逐步回歸分析

Pearson相關分析顯示，血清omentin-1與腰圍、WHR、體重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LH呈負相關(r分別為-0.356、-0.148、-0.375、-0.361、-0.304、-0.267、-0.190、-0.284、-0.322)。

討 論

研究表明，PCOS可能是一種復雜的多基因障礙疾病，具有強烈的表觀遺傳性，同時受環境和生活方式的影響，與腹部肥胖、IR、糖脂代謝紊亂、心血管危險因素密切相關[8]，其病因有待進一步闡明。正是由于PCOS病因復雜、發病機制不詳，并且對女性的生育功能及內分泌系統有長期的影響，一直受到婦科、輔助生殖、內分泌領域專家及學者的廣泛關注。

本研究中發現PCOS組的體重、BMI、腰圍、WHR較對照組顯著升高，提示PCOS患者較多存在超重/肥胖狀態，且多為向心性肥胖。肥胖是一種脂肪在機體內過度蓄積的病理狀態，尤其是內臟脂肪的蓄積是導致糖脂代謝紊亂、IR的高危因素[9]。近幾十年，超重和肥胖者在全球范圍內都在增加，呈現出大流行的趨勢[10]。肥胖與PCOS的病理生理過程密切相關，肥胖女性，除存在促性腺激素異常、IR、高胰島素血癥外，性激素結合球蛋白、生長激素、類胰島素生長因子降低，瘦素水平升高，影響下丘腦-垂體-性腺軸[11]。PCOS患者中約40%～70%為肥胖女性[12]，而伴有肥胖的PCOS患者通過生活方式干預降低體重后可以獲得較單純藥物治療更好的妊娠結局[13-14]。

脂肪組織作為人體最大的內分泌器官已被廣泛認同，其分泌的多種脂肪因子可能與PCOS的IR、炎癥、脂代謝異常、下丘腦-垂體-性腺軸的異常相關[15]。脂肪因子omentin是2003年美國馬里蘭大學的Yang等[16]首先發現，omentin基因位于染色體1q22-q23，內含313個氨基酸，因主要表達于網膜脂肪細胞而命名。omentin的主要促進皮下和網膜脂肪細胞對胰島素介導的葡萄糖攝取和轉運，并促進胰島素受體后信號通路的Akt磷酸化。其次omentin還有抗炎和血管舒張作用[6]。omentin分為omentin-1和omentin-2，二者具有83%的氨基酸同源性，均表達于網膜脂肪細胞中，但以omentin-1在網膜脂肪組織中的表達占主導地位，同時，omentin-1也是血循環中的主要類型，發揮調節糖脂代謝的生物學作用[17]。

本研究發現PCOS組較對照組血清omentin-1水平明顯降低，與以往研究結論一致[18]。在此基礎上，本研究進一步將PCOS組和對照組分別按照BMI是否大于25 kg/m2分為正常體重組和超重/肥胖組，亞組分析發現超重/肥胖PCOS組血清omentin-1水平最低。由此可見，PCOS和肥胖是共同影響血清omentin-1水平的重要因素。是肥胖或者PCOS導致了機體omentin-1的消耗增加？還是omentin-1的減少在肥胖和PCOS的病理生理過程中都發揮了重要作用？孰因孰果，具體作用機制尚待進一步探討。同時研究還發現PCOS組FPG、TC、TG、FINS明顯升高，提示PCOS患者較正常人較多伴發高血糖、高脂血癥、高胰島素血癥，明顯存在糖脂代謝紊亂狀態。而HOMA-IR能夠反映機體的胰島素抵抗程度，PCOS組HOMA-IR較對照組升高再次證明了PCOS患者普遍存在IR。那么，PCOS患者的血清omentin-1水平降低是否與IR存在關系呢？ 通過進一步相關分析發現，血清omentin-1與腰圍、WHR、體重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LH呈負相關。血清omentin-1與腰圍、WHR、體重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR 的負相關是提示omentin-1的分泌與肥胖、糖脂代謝、IR有關，并且隨著肥胖的程度及IR的程度增加而下降，其下降程度可以反映PCOS患者肥胖、糖脂代謝紊亂和IR狀態，其值越低，程度越重。推測其是構成IR的病理生理基礎之一，可能直接參與了PCOS的發生和發展，是PCOS發生、發展的重要環節。本研究中PCOS組較對照組LH升高，T無統計學差異。考慮機體內有活性的雄激素為游離T，并非總T，而LH的升高可以間接提示PCOS組較對照組有更高的雄激素活性，故血清omentin-1與LH負相關提示雄激素可能影響到了血清omentin-1的分泌。Luque-Ramírez等[19]研究發現女性omentin水平較男性升高，認為高雄激素可能會抑制omentin的分泌。

多元逐步回歸分析發現體重、腰圍、TC、HOMA-IR是影響血清omentin-1水平的獨立因素，這一結果說明血清omentin-1與向心性肥胖、高脂血癥、IR密切相關，據此推測脂肪因子omentin-1可能參與了PCOS患者糖、脂代謝紊亂及IR的形成，但其具體機制有待探討。

綜上所述，血清omentin-1水平與PCOS關系密切，PCOS患者血清omentin-1水平降低是肥胖、胰島素抵抗、性激素等多因素作用的結果。或許增加血清omentin-1水平可以改善胰島素敏感性，為PCOS的診斷和治療提供新的靶點，延緩PCOS的發生發展并預防其遠期并發癥。