不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者促甲狀腺激素對IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局的影響

丁衛(wèi)，吳春香，刁飛揚(yáng)，黃潔，馬翔

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

甲狀腺為女性重要的內(nèi)分泌器官，其功能異常在生育年齡人群中較常見。甲狀腺功能異常的女性易發(fā)生月經(jīng)紊亂、不孕和妊娠并發(fā)癥，并對妊娠結(jié)局及輔助生殖技術(shù)(ART)的結(jié)局產(chǎn)生不良影響，近年來受到生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的高度重視[1-2]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)[3]，其發(fā)病率約為5%[4-5]。病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能病因包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、全身性疾病及環(huán)境因素等[6-7]。有報(bào)道不明原因的RSA可達(dá)50%[8]。女性的甲狀腺功能尤其促甲狀腺激素(TSH)的水平與妊娠并發(fā)癥及結(jié)局密切相關(guān)，但目前關(guān)于甲狀腺功能與不明原因的RSA患者IVF/ICSI-ET結(jié)局之間關(guān)系尚無定論[9]。故本研究擬對不明原因RSA患者行IVF/ICSI-ET治療的TSH水平與妊娠結(jié)局進(jìn)行回顧性分析，為臨床實(shí)踐提供理論基礎(chǔ)。

資料與方法

一、研究對象

選取2014年1月至2017年12月就診于我院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET治療并胚胎移植的87例不明原因的RSA患者，其基礎(chǔ)甲狀腺功能三項(xiàng)：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)及TSH，與甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)均在正常范圍內(nèi)。根據(jù)研究對象的TSH水平分為兩組：A組(0.27 mU/L≤TSH≤2.5 mU/L)，62例；B組(2.5 mU/L

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～35歲，流產(chǎn)次數(shù)2次及以上，BMI：18.0～26.0 kg/m2，生化指標(biāo)正常，卵巢儲備功能正常，非供卵，男方精液檢查正常范圍。

排除標(biāo)準(zhǔn)：解剖結(jié)構(gòu)異常，夫妻雙方染色體異常，血栓前狀態(tài)，內(nèi)分泌疾病(糖尿病、胰島素抵抗、高雄激素血癥、多囊卵巢綜合癥、高催乳素血癥)，病原體感染狀態(tài)，免疫功能異常。

二、研究方法

1.觀察指標(biāo)：記錄所有患者年齡、不孕年限、流產(chǎn)次數(shù)、體重指數(shù)(BMI)、竇卵泡數(shù)(AFC)等一般資料、月經(jīng)周期的第 3天清晨空腹測定血清性激素水平及甲狀腺功能等；采用的IVF/ICSI方案均為常規(guī)短效長方案，分析雙側(cè)卵巢竇卵泡(AFC)數(shù)目、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN胚胎數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率等指標(biāo)。

2.甲狀腺功能檢測：采用電化學(xué)發(fā)光法檢測甲狀腺功能，本院正常參考值范圍為：FT3：3.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T4：12.00～22.00 pmol/L，TSH：0.27～4.20 mU/L，TPOAb<34.0 U/ml，TgAb：3.50～77.00 ng/ml。

3.妊娠判斷標(biāo)準(zhǔn)：胚胎移植后4周B超檢查見孕囊診斷為臨床妊娠；妊娠 28周前胚胎或胎兒丟失視為流產(chǎn)；妊娠28周后活胎娩出為活產(chǎn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組移植周期一般資料比較

兩組組間年齡、BMI、不孕年限、流產(chǎn)次數(shù)、雙側(cè)AFC數(shù)目、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN胚胎數(shù)、可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組移植周期IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局比較

87例胚胎移植患者中，臨床妊娠42例，早期流產(chǎn)14例，活產(chǎn)28例。兩組間臨床妊娠率(53.2%vs. 36.0%)、早期流產(chǎn)率(19.4%vs. 8.0%)及活產(chǎn)率(33.9%vs. 28.0%)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表1 兩組移植周期一般資料比較

表2 兩組移植周期IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局比較(%)

討 論

甲狀腺功能與女性生殖健康密切相關(guān)，甲狀腺功能減退與自然流產(chǎn)及早產(chǎn)密切相關(guān)[10]。最新美國ATA指南指出[1]，推薦患有甲狀腺功能減退的備孕女性采用左旋甲狀腺素治療。推薦所有診治為不孕的女性進(jìn)行血清TSH檢查。對于不孕準(zhǔn)備輔助生育的亞臨床甲減患者，建議或者考慮左旋甲狀腺素治療，治療的目標(biāo)是達(dá)到TSH<2.5 mU/L。對于亞臨床甲減、甲狀腺自身抗體陰性的女性，想要自然受孕(不通過ART)，沒有充足的證據(jù)確定左旋甲狀腺素治療是否可以改善其生育力。但是，一旦懷孕，或許可以考慮使用左旋甲狀腺素治療來預(yù)防甲減進(jìn)展。低劑量左旋甲狀腺素(25～50 μg/d)的風(fēng)險(xiǎn)最低。而對于TPOAb陽性、甲狀腺功能正常的女性，接受ART治療，沒有充足的證據(jù)確定左旋甲狀腺素治療是否可以提高懷孕的成功率，但或許可以考慮使用。

國內(nèi)一項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示[11]，甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體陽性的不孕癥女性在進(jìn)行IVF-ET過程中不需要預(yù)防性應(yīng)用左旋甲狀腺素，但需要監(jiān)測甲狀腺功能的變化。TSH水平達(dá)到2.5 mU/L或更高是否會(huì)影響不孕患者ART結(jié)果一直受到學(xué)者關(guān)注，因此此項(xiàng)RCT研究進(jìn)一步將TSH按2.5 mU/L或4.0 mU/L分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各亞組間IVF結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。劉蓉等[12]研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)甲狀腺功能三項(xiàng)如在正常范圍不影響IVF結(jié)局，IVF前TSH≥2.5 mU/L但<4.2 mU/L時(shí)不增加早期自然流產(chǎn)率，也不影響新生兒出生體重。同時(shí)，值得注意的是，由于此項(xiàng)國內(nèi)RCT研究排除了反復(fù)流產(chǎn)史的患者，研究結(jié)論可能并不適用流產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的不孕癥患者[11]。

不明原因的RSA可達(dá)50%[8]，目前尚無有效的處理措施提高此類患者活產(chǎn)率。對于不明原因RSA夫婦而言，活產(chǎn)率的可靠預(yù)測對于決定是否再次受孕至關(guān)重要，因?yàn)镽SA給患者身心健康造成嚴(yán)重不良的影響[13]。而目前關(guān)于TSH水平與不明原因RSA患者IVF/ICSI-ET結(jié)局之間的研究相對較少。Bernardi等[14]針對RSA患者研究發(fā)現(xiàn)，TSH>2.5 mU/L及TSH≤2.5 mU/L兩組患者的活產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且應(yīng)用左旋甲狀腺素治療對活產(chǎn)率也無影響。van Dijk等[15]研究也發(fā)現(xiàn)TSH>2.5 mU/L及TSH≤2.5 mU/L不明原因RSA患者活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率及流產(chǎn)率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2014年1月至2017年12月就診于我院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET治療的不明原因的RSA患者270例，本研究回顧性分析其中進(jìn)行胚胎移植的87例(A組62例及B組25例)妊娠結(jié)局，結(jié)果提示0.27 mU/L≤TSH≤2.5 mU/L與2.5 mU/L

本研究為不明原因RSA患者行IVF/ICSI-ET治療前的TSH水平干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)提供臨床理論依據(jù)。但是本研究有一定的局限性，需要擴(kuò)大樣本量以及進(jìn)行多中心的研究來證實(shí)。