誤診為隱睪的低促性腺激素性性腺功能減退一例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭廷超，韓士廣，孟令波，邢帥，盧永平，張建中，李宏軍*

(1.中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院附屬醫(yī)院男科，沈陽 110031；2.遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院，國家衛(wèi)健委生殖健康與遺傳醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110031；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

低促性腺性激素性腺功能減退癥(IHH)是由于遺傳或獲得性因素引起的促性腺激素釋放激素(GnRH)以及卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的生成及分泌減少，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性性腺功能減退的一類疾病[1]。發(fā)病率約1/10 000，臨床主要特征為青春期第二性征發(fā)育不良，外生殖器呈幼稚狀態(tài)，表現(xiàn)為喉結(jié)不明顯、胡須及陰毛無生長、睪丸未發(fā)育或隱睪、陰莖短小，常常伴發(fā)性功能低下、骨齡延遲、骨密度減低、成年不育等；如伴嗅覺減退或缺失，又稱Kallmann綜合征。由于陰囊發(fā)育不良及睪丸發(fā)育不良，睪丸位于陰囊睪丸，部分伴發(fā)隱睪，臨床體檢不仔細(xì)常引起誤診。而一旦誤診誤治，其后果是非常嚴(yán)重的。本文報(bào)道一例IHH伴肥胖的男性患者的診治經(jīng)歷和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

臨床資料

李某某，男，22歲，未婚。因雙側(cè)陰囊空虛22年伴男性特征發(fā)育不明顯求治于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿男科門診。查體發(fā)現(xiàn)陰囊空虛未觸及明確睪丸，B超平臥位檢查腹股溝區(qū)發(fā)現(xiàn)疑似睪丸樣結(jié)構(gòu)，門診首診醫(yī)生診斷為雙側(cè)隱睪，擬入院手術(shù)治療。術(shù)前準(zhǔn)備已經(jīng)基本完成，不放心診斷且不愿意接受手術(shù)治療而再次來門診確診。

患者平時(shí)早晨偶有陰莖勃起，手淫無排精，以往無遺精。既往無外傷手術(shù)史。

一般查體：神清語順，無胡須，未及喉結(jié)，雙側(cè)乳腺明顯發(fā)育，身高178 cm，體重97 kg，BMI 30.61 kg/m2。生殖器檢查：外陰發(fā)育不良，包皮長，陰莖細(xì)小且部分隱匿，雙側(cè)陰囊發(fā)育不良(圖1A)，站立位未觸及睪丸，一手斜下方推壓腹股溝，一手可于外環(huán)下觸及小棗大小(約0.5 ml)橢圓形包塊，移動度良好(圖1B)，提示睪丸位于陰囊高位，平臥位包塊上移，由于皮下組織多不易觸及。超聲檢查：雙側(cè)腹股溝內(nèi)低回聲，隱睪可能，前列腺體積小。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血總皮質(zhì)醇0.297 nmol/L(0.110～0.616 nmol/L)、T31.89 nmol/L(1.02～2.96 nmol/L)、T4131.27 nmol/L(55.34～160.87 nmol/L)、TSH 3.163 mU/L(0.38～4.34 mU/L)、GH 0.3 μ/L(<2.0 μg/L)、FSH 0.44 U/L(1.27～19.26 U/L)、LH<0.2 U/L(1.24～8.62 U/L)、T 1.46 nmol/L(6.07～27.1 nmol/L)、E269.03 pmol/L(<172.49 pmol/L)、PRL188.47 mU/L(55.97～278.36 mU/L)。(括號內(nèi)為北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科建議的正常參考值范圍)

骨齡相當(dāng)于15歲，骨密度低。

SCL90心理測試：強(qiáng)迫癥中度，重復(fù)動作增多；人際關(guān)系程度輕度，性格內(nèi)向、敏感、膽小易害羞、心理較脆弱。

綜合全部結(jié)果后初步診斷：低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)。

治療方法與結(jié)果

HCG 2 000 U每周二次肌肉注射，十一酸睪酮80 mg每日二次口服，建議患者2個(gè)月后復(fù)診。

治療二個(gè)月后復(fù)診，患者自覺睪丸增大且已部分下降。

查體：可見稀少陰毛，陰囊略發(fā)育，雙側(cè)陰囊可觸及約2 ml睪丸(圖1C)。

進(jìn)一步治療方案：停用睪酮，繼續(xù)HCG 2 000 U，每周2次肌肉注射。

經(jīng)過系統(tǒng)診斷和診斷性藥物治療過程，最終的結(jié)論認(rèn)為，HCG聯(lián)合睪酮能夠有效治療IHH，促進(jìn)男性第二性征發(fā)育，可以使陰囊發(fā)育，睪丸增大并下降，并有助于IHH與隱睪的鑒別診斷。患者目前在繼續(xù)后續(xù)治療中。

A：用藥前外觀：患者外生殖器外觀明顯發(fā)育不良，恥骨前皮下脂肪豐滿、陰阜無陰毛、陰莖細(xì)小、陰囊發(fā)育欠佳、不夠飽滿；B：用藥前手法觸診：左手在下腹部加壓并向下推壓，右手在陰囊部位觸摸到高位睪丸，容積約0.5 ml；C：用藥后手法觸診：治療2個(gè)月后復(fù)診，陰阜部位出現(xiàn)少許陰毛，睪丸發(fā)育明顯改善，易觸及，容積約2 ml圖1 治療前后生殖器外觀手法檢查圖

討 論

一、IHH與隱睪是完全不同的疾病

IHH是由于遺傳或獲得性因素引起的GnRH以及FSH和LH的生成及分泌減少，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性性腺功能減退的一類疾病，包括先天性(特發(fā)性)和后天獲得性(繼發(fā)性)兩類病因。臨床表現(xiàn)：青春期第二性征發(fā)育不良，外生殖器呈幼稚狀態(tài)，喉結(jié)不明顯、胡須及陰毛無生長、睪丸未發(fā)育或隱睪、陰莖短小，常常伴發(fā)性功能低下、骨齡延遲、骨密度減低、成年不育、超重和肥胖等。基于血清睪酮、FSH和LH均低于正常則初步判定IHH的診斷，并進(jìn)行排除診斷，接受系統(tǒng)檢測進(jìn)一步確診。

隱睪(cryptorchidism)，也稱之為睪丸下降不全(Undescended testes，UDT)，是指出生后睪丸未能通過腹股溝管并沿著腹膜鞘突下降至陰囊，而停留在下降途中，包括停留在腹腔內(nèi)。引起睪丸下降異常的因素很多，由內(nèi)分泌因素所致者多為雙側(cè)隱睪，低促性腺功能低下引起的睪丸下降不全及隱睪臨床表現(xiàn)伴發(fā)第二性征發(fā)育不良，外生殖器幼稚；其他原因隱睪患者多不影響第二性征發(fā)育，可見陰毛，陰莖發(fā)育尚可，睪酮輕度低下或正常，可見卵泡刺激素與黃體生成素升高[2]。一般通過詢問病史，簡單的體檢(生殖器官檢查)和超聲檢查，就可以明確診斷。

二、IHH誤診為隱睪的原因分析

由于低促性腺功能低下患者的血清睪酮水平低下，男性第二性征發(fā)育不良，陰囊發(fā)育不良，睪丸發(fā)育不良，容易被誤診為隱睪，尤其是本例患者由于肥胖，腹股溝皮下脂肪增多，因而更容易引發(fā)誤診。本例的病情顯示是陰囊高位睪丸，并且伴滑動性睪丸，平臥位后睪丸位置進(jìn)一步升高至腹股溝部位，極易誤診為隱睪。

首診醫(yī)生將本例患者診斷為隱睪的原因較多，可能與沒有仔細(xì)查體有關(guān)，最為重要的是被超聲檢測診斷結(jié)果所誤導(dǎo)。當(dāng)然，超聲醫(yī)生給出的報(bào)告也沒有實(shí)質(zhì)性問題，畢竟患者是在平臥位狀態(tài)下進(jìn)行檢查，睪丸位置進(jìn)一步上移在所難免，尤其是其陰囊發(fā)育不良，而且肥胖，都是超聲醫(yī)生給出腹股溝區(qū)域發(fā)現(xiàn)睪丸的生理基礎(chǔ)。

本病例避免誤診的2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：一是患者站立位增加腹壓并由腹部向下壓迫后，可以在陰囊內(nèi)觸及睪丸；二是其垂體和睪丸激素(FSH、LH、睪酮)水平均低下，而絕大多數(shù)的隱睪患者的垂體激素顯著高于一般水平。

三、誤診誤治的后果嚴(yán)重

一旦將IHH患者誤診為隱睪，并接受睪丸牽引固定手術(shù)治療，其危害和后果是十分嚴(yán)重的。IHH患者顯然是沒有必要進(jìn)行手術(shù)治療的，盲目進(jìn)行手術(shù)治療不僅增加患者的傷痛和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能造成意想不到的醫(yī)療傷害。

通常的睪丸牽引固定術(shù)首先是要分離精索，然后進(jìn)行睪丸牽引。由于IHH患者的精索與睪丸均發(fā)育不良，分離的結(jié)果不太容易滿意，極其容易造成精索內(nèi)的血管和輸精管的損傷，影響后續(xù)的睪丸發(fā)育；一旦牽引效果不滿意，按照隱睪的處理原則還可能進(jìn)行睪丸切除手術(shù)，必將會讓患者失去一個(gè)本來可以通過藥物治療康復(fù)的睪丸。這不僅會影響到患者的后續(xù)治療及生育訴求，還會影響到其全身多器官系統(tǒng)的功能，畢竟切除睪丸后的雄激素缺乏將會困擾患者一生，即使是采取雄激素替代治療，也不能完全彌補(bǔ)其自身分泌睪酮喪失所帶來的嚴(yán)重后果。

四、IHH伴肥胖患者的系統(tǒng)治療

目前IHH的治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療[3]。

本例患者22歲，尚未結(jié)婚，首先進(jìn)行睪酮替代治療是可取的，但是這只能改善其男性化特征，并不能促進(jìn)其睪丸增大和下降，而患者急需明確診斷，單純睪酮替代治療治療是不完美的。理論上，HCG/HMG聯(lián)合生精治療適用于有生育需求的IHH患者，HCG+HMG聯(lián)合肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。一般首先采用小劑量制劑開始，肌內(nèi)注射HCG 2 000 U，每周2次，共2～3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，使血睪酮維持在10.41～17.35 nmol/L(3.00～5.00 ng/dl)；然后添加肌肉注射HMG 75～150 U，每周2次，進(jìn)行生精治療。

對于HH患者，單純使用HCG理論上就可以達(dá)到促進(jìn)睪丸發(fā)育和睪酮分泌的雙重效果。但是本例的最初治療是采用了HCG聯(lián)合十一酸睪酮膠丸的治療方法，這是為了盡快地實(shí)現(xiàn)下降睪丸并改善男性第二性征的目的而采取了較為強(qiáng)化的治療方式。在進(jìn)行2個(gè)月的強(qiáng)化治療后，患者的睪丸明顯下降，且有一定程度的發(fā)育，獲得了極大的信心，也進(jìn)一步確定了診斷，隨后我們將治療方案調(diào)整到了促進(jìn)睪丸發(fā)育的單純促性腺激素(HCG)治療。后續(xù)的結(jié)果在觀察中。早期睪酮治療并不影響生精結(jié)局[4-6]。

五、后續(xù)的治療展望

采用HCG+HMG聯(lián)合肌肉注射治療，70%～85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2.0年內(nèi)產(chǎn)生精子，絕大多數(shù)的IHH患者預(yù)后良好[7-8]，甚至可以達(dá)到自然妊娠的目的[9-10]。即使是較少數(shù)治療無效的患者，還可以通過睪丸顯微取精技術(shù)獲得精子來解決生育問題[11]。

GnRH泵輸注方法(GnRH脈沖治療)是治療IHH的一種重要而有效的方法[11-13]。間隔時(shí)間一般設(shè)定為90～120 min，每次皮下注射的劑量為GnRH(10肽)5～25 μg或25 ng/kg。男性患者連續(xù)應(yīng)用，一般3個(gè)月后會出現(xiàn)青春期的變化，血清FSH、LH和睪酮水平升高至正常成年男子范圍。GnRH脈沖治療與促性腺治療比較，由于前者更接近生理狀態(tài)，有證據(jù)表明睪丸生長速度及精子出現(xiàn)時(shí)間均優(yōu)于后者[13-14]，但在睪丸最終容量、生精能力、精子濃度、受孕率等方面，并無明顯優(yōu)勢[15]。少數(shù)患者對GnRH治療不敏感，多為攜帶KALI基因突變的患者[1]，可能是由于該突變破壞了GnRH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。