Group Lasso方法的腦功能超網絡構建及分類研究

程 超，黨偉超，白尚旺，潘理虎，2，劉春霞

(1.太原科技大學 計算機科學與技術學院，太原 030024；2.中國科學院 地理科學與技術學院，北京 100101)

靜息態功能磁共振成像檢測大腦自發低頻神經活動，揭示相關神經活動的網絡。基于功能性磁共振成像獲得的大腦數據，已經提出相當多的腦功能連接建模方法，包括基于相關的方法[1]、基于偏相關的方法[2]和圖形建模方法[3]。然而，基于相關的方法僅僅能夠捕獲成對的信息，因此不能全面反映多個腦區之間的交互。此外，基于相關的網絡由于任意選取閾值有許多虛假的連接[4]。偏相關估計通常是通過使用逆協方差矩陣的最大似然估計(MLE)實現，而可靠的估計需要的數據樣本規模要比建模的大腦區域數量大得多[5]。圖形化的模型被用來研究大腦連接時缺少先驗知識。

高階信息對于疾病診斷可能是重要的，因為最近的神經科學研究認定在神經元同位素示蹤、局部場電位和皮層活動中有重要的高階交互[6]。為了將高階信息應用于腦功能網絡研究，提出了超網絡構建方法[7]。超網絡表示一種網絡，它的每一條邊代表多個腦區之間的交互作用。在已有文獻中，腦功能超網絡是使用稀疏線性回歸方法構建；其中，求解稀疏線性回歸采用的是LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)方法。即使LASSO方法已成功應用于許多研究，它也存在局限：在超邊構建時，選定一個腦區后，如果其它腦區之間存在較強的相關性，那么選擇與選定有關的腦區時往往只隨意選擇存在組效應的一組腦區中的其中一個[8]，可能還有一些相關的腦區無法選擇出來，缺少解釋分組效應信息的能力。本文考慮到腦區之間的組效應，提出將Group Lasso方法引入到超網絡構建中，對超網絡構建方法進行改善，然后根據構建的超網絡提取3種關于大腦區域特定的特征(3種不同定義的聚類系數)。此外，利用非參數置換檢驗從3組聚類系數中選擇最具差異的特征。最后，使用多核支持向量機在正常組和自閉癥患者間進行分類模型構建。

1 材料和方法

基于超網絡的腦網絡分類方法包括幾個主要步驟：數據預處理、超網絡構建、特征提取和選擇以及分類。

1.1 被試

本實驗共收集53名被試，其中有25名自閉癥患者，28名年齡性別匹配的健康志愿者作為對照組。自閉癥患者數據來自公開的自閉癥患者腦影像數據交換數據庫(http://fcon_1000.proj ects.nitrc.org/indi/abide/).正常被試的數據采集工作是由山西醫科大學第一醫院進行的，所有的掃描工作由熟悉磁共振操作的放射科醫生來完成。在掃描的過程中，要求被試閉眼、放松、不去想特定的事物但要保持清醒不能睡著。掃描參數設置如下：33 axial slices，repetition time (tR)=2 000 ms，echo time (tE)=30 ms，thickness/skip=4/0 mm，field of view (FOV)=192 mm×192 mm，matrix=64 mm×64 mm，flip angle=90°，248 volumes.

所有被試均被確診為自閉癥患者，通過自閉癥診斷觀察量表[9](autism diagnostic observation schedule，ADOS)及自閉癥診斷訪談量表[10](autism diagnostic interview，ADI)來診斷。同時采用嚴格的排除標準：罹患嚴重的軀體疾病或神經系統疾病；妊娠或哺乳期婦女；體格檢查發現有異常生化指標或腦電圖、心電圖異常者。所有被試的基本信息如表1所示。統計分析來評估組間差異，表中a表示雙樣本t檢驗，b表示皮爾遜卡方檢驗。

表1 被試基本情況統計Table 1 Demographics and clinical characteristics of the subjects

1.2 數據預處理

功能數據預處理是利用統計參數映射軟件包(statistical parametric mapping software package,SPM8)進行。為了保證磁化均衡，每個被試前10個獲得的功能磁共振圖像被丟棄。剩余的圖像進行時間片校正和頭動校正，根據平移參數超過3 mm的標準，2例自閉組及2例對照組數據被排除。然后，圖像進行12維度的優化仿射變換，將其標準化得到MNI(montreal neurological institute)空間標準回波平面成像EPI(echo-planar imaging)模板，重新采樣成3 mm立方體素。由此產生的圖像進行空間平滑并且消除線性趨勢，最后進行低頻濾波(0.01～0.10 Hz)以降低低頻漂移及高頻的生物噪音。

1.3 超圖

圖論是描述計算機科學中許多問題和結構的有力工具，已被廣泛應用于腦網絡分析[11]。大腦連接可以被簡化為一個圖的節點以及它們相互連接的邊。節點和邊的關系定義了網絡的拓撲結構，可以通過描述網絡結構的局部和全局屬性來進行分析。然而，圖只能描述一些二元關系，并不足以模擬一些復雜的問題或數據。事實上，除了兩兩之間的關系，在很多應用中，可能存在高階的關系，不能用傳統的圖表示。為了克服這個局限，超圖被提出用來描述節點之間的高階關系。超圖是圖的擴展，它的超邊是關于頂點的任意子集。這個概念模型比圖論更符合一般的關系類型，并且已被應用于化學、工程和圖像處理等許多領域。

一個超圖H=(V，E)，節點集合V，超邊集合E，可以使用|V|×|E|維鄰接矩陣表示H：

(1)

式中：v∈V是一個節點；e?E是H的一條超邊。

基于H，每個頂點v∈V的節點度是：

(2)

超邊e的邊度是：

(3)

1.4 超網絡構建

每個被試的大腦空間通過自動解剖標記[12]模板進一步分割成90個感興趣區域(region of interest,ROI).每個區域作為一個網絡節點，同時該區域內所有體素的時間序列的平均值作為該節點的時間序列。每個腦區的平均時間序列進行了回歸分析，以排除平均腦脊髓液和白質信號以及頭動校正對信號的影響。以ROI作為網絡中的節點，根據R-fMRI時間序列使用稀疏線性回歸方法構建超網絡，X=[x1,…,xm,…,xM]T∈RM×d表示一個訓練被試，有M個ROIs，xm表示第m個感興趣區域的平均時間序列，d是時間序列的長度。每個感興趣區域的時間序列被視為一個響應向量，可以利用其他M-1個感興趣區域的時間序列的線性組合估計：

xm=Amαm+τm.

(4)

式中：Am=[x1,…,xm-1,0,xm+1,…,xM]表示包含除了第m個ROI之外的其它ROIs的時間序列的數據矩陣；αm表示權重向量，衡量其它ROIs對第m個ROI的影響程度，非零元素表示相應ROIs與第m個ROI相互作用；τm表示噪聲項。

1.4.1 傳統基于Lasso方法的超網絡構建

腦功能超網絡是使用Lasso方法求解稀疏線性回歸模型進行構建，這是l0范數問題，其優化目標函數為：

(5)

l0范數問題是一個NP問題，可以轉化為l1范數問題求解。

(6)

式中：λ是控制模型稀疏的正則化參數。不同的λ值對應于不同的稀疏性的解決方案，較大的λ值表明更為稀疏的模型，即在αm中有較多的零。

在實驗中，研究不同腦區之間的相互作用，對每一個被試構建超網絡，以ROI作為節點，超邊包括第m個ROI和其他在αm權重向量中非零元素對應的ROIs.為了反映大腦區域之間信息多層次的相互作用，對每一個ROI，通過在一個特定范圍內變化λ值產生一組超邊。在這里，多層次是指不同的λ值確定不同腦區之間的相互作用關系。也就是說，λ值較大的目標函數產生一個更為稀疏的解，因此超邊包含更少的節點。具體地，在實驗中，為了簡單起見，改變λ值從0.1到0.9，增量為0.1.

1.4.2 基于Group Lasso方法的超網絡構建

即使Lasso方法已成功應用于許多情況，它仍然存在一些局限。在超邊構建時，選定一個腦區后，如果其它腦區之間存在較強的相關性，那么選擇與選定有關的腦區時往往只隨意選擇存在組效應的一組腦區中的其中一個，而不關心是哪一個；還有一些相關的腦區無法選擇出來，缺少解釋分組效應信息的能力。

使用聚類方法將相關性強的腦區分為一組，再使用Group Lasso方法進行超邊的構建可以幫助解決腦區之間的組效應問題。Lasso是用來選擇單個變量[13]，Group Lasso可以用來選擇組變量，是在預先定義的變量組的基礎上進行變量選擇[14]。在進行超網絡構建時首先要根據ROIs的平均時間序列進行聚類獲得90個腦區的分組關系。在這里，采用了k中心點聚類法[15]，首先計算腦區之間的兩兩相似度值，值越大表明兩個樣本越相似，并在此基礎上進行聚類。對90個腦區進行聚類時，將其劃分為k組，每個組表示一類對象，對象與組之間的關系必須滿足：1) 每個組至少包含一個對象；2) 每個對象必須屬于一個組。為了盡可能地保證聚類的穩定性，在選擇k個初始化聚類中心時沿用k-means++[16]的思想，隨機選擇一個點作為第一個初始聚類中心，隨后的每一個初始聚類中心是從剩余的數據點中以正比于數據點與存在的最近聚類中心點的距離的概率隨機選擇。重復聚類10次選取聚類效果最好的一組作為最終的聚類結果。在實驗中，k的設置會影響到網絡結構以及分類性能。經過研究發現，當k等于48時，會得到最高的分類準確率(詳細分析在討論中會提到)。然后使用Group Lasso選擇腦區進行超邊的構建，以下是優化目標函數：

(7)

式中：β是l2，1范數正則化參數，不同的β值對應不同的稀疏性，β值越大表明模型越稀疏，選擇的組越少；αm通過聚類被分成了k個非重疊的組，αmGi表示第i個組。同樣，為每個被試構建超網絡，以ROI為節點，根據αm中非零元素對應的ROI構建超邊。對每一個ROI，在一定范圍內變化β值產生一組超邊，改變β值從0.1到0.9，增量為0.1.

1.5 特征提取和選擇

特征提取和特征選擇是機器學習中的關鍵預處理步驟。在實踐中，不能知道當前的特征是否與問題有關，不相關的特征增加了預測模型的復雜性,降維方法的應用有助于模型的建立和模型預測性能的改善。在這里，特征提取主要包含3個指標的計算，即三個不同定義的聚類系數[17]，這3種聚類系數從不同角度衡量了超網絡的局部屬性。

給定一個超網絡H=(V，E)，u，t，v表示節點，e表示超邊，vS={ei∈E∶v∈ei}表示包含節點v的一系列超邊，vN表示包含節點v的超邊含有的其它節點的集合。然后，3種不同類型的聚類系數在節點v上可以被定義，分別如下：

(8)

(9)

(10)

如果?ei∈E，例如u,t∈ei，但是v?ei，則I(u,t,v1)=1，否則等于0.如果?ei∈E，例如u,t,v∈ei，則I'(u,t,v)=1，否則等于0.

對于每一種聚類系數定義，分別從超網絡中提取作為特征，從而每個被試產生三組特征。特征選擇的目的是從原始特征集合選擇最具代表性的最優特征子集。為了選擇與自閉癥病理有關的關鍵的特征，采用統計分析方法非參數置換檢驗來評估自閉癥患者和正常對照之間的差異性，將具有顯著組間差異(p<0.05)的局部屬性作為分類特征進行分類模型構建。

1.6 分類

選擇RBF(radial basis function)核函數以及LOO(leave-one-out)交叉驗證來進行分類以及評估所提出方法的性能。具體而言，一個被試用于測試，其余的用于訓練以建立模型。對于每個被試，整個過程重復進行并且選取分類準確率的算術平均值作為最終的分類結果。多核分類方法的參數是基于訓練被試的網格搜索(范圍從-8到8，步長為1)，通過k折交叉驗證方法得出訓練集驗證準確率并進行比較確定。此外，對于每一種類型的聚類系數，共有90個特征從所構建的超網絡中提取。對于每個提取的特征，從訓練被試中計算平均值和標準偏差進行標準化。

2 實驗和結果

2.1 差異性的腦區

基于Group Lasso方法，對腦區的特征進行非參數置換檢驗所有被試評估自閉癥患者和正常志愿者之間的差異。統計分析結果表明，與對照組相比，在自閉組中出現顯著異常的腦區主要在部分邊緣系統區域(雙側內側旁扣帶腦回，右側海馬，右側海馬旁回，右側后扣帶回)，部分額葉區域(左側三角部額下回，左側眶部額下回，雙側中央旁小葉)，以及部分頂葉區域(右側角回，左側楔前葉)等(表3)。選定的特征p值小于0.05(已校驗)，表明患者和正常人之間的差異較大。表2列出了這些異常的腦區。圖1展示了在模板空間的這些大腦區域。

表2 基于Group Lasso方法得到的異常腦區及其顯著性Table 2 Different bode attributes based on group lasso

2.2 分類準確率

本文提出的基于Group Lasso的超網絡的腦網絡分類方法與原有的基于Lasso的超網絡的腦網絡分類方法以及傳統的連接網絡分類方法進行了比較。傳統連接網絡方法采用皮爾遜相關，在稀疏度為5%～40%下構建所有被試的功能腦網絡，進行度、中間中心度、節點效率3個局部指標的計算，為表征指標在所選閾值空間內的整體特性，計算每個指標的AUC(area under curve)值，選擇非參數置換檢驗后具有顯著組間差異的局部屬性的AUC值作為分類特征。同時，也與其它利用腦網絡特征對自閉癥進行分類的研究進行了比較。分類結果如表3所示。

圖1 基于Group Lasso方法得到的異常腦區Fig.1 Discriminative brain regions based on Group Lasso

表3 關于自閉癥分類方法的分類性能比較Table 3 Comparison of classification potential evaluation of classification methods

3 討論

在基于超網絡的腦網絡分類中，網絡構建是非常關鍵的。在現有研究中已經提出了許多功能網絡模型，但大多數是基于簡單圖，只反映成對的大腦區域之間的相互作用關系。本文基于超圖理論構建超網絡模型，用于描述多個腦區之間的高階相互作用。這種高階相互關系可能包含有用的信息用于識別患者和正常人，并且在此基礎上提出了新的超網絡構建方法。研究結果表明，基于超網絡的腦網絡分類方法可以提高分類性能，并且與原有超網絡構建方法相比，基于Group Lasso的超網絡構建方法可以實現更好的分類結果。同時，與其它文獻中的分類結果相比也可以得到一定的改善。

基于Group Lasso的超網絡構建方法，經過統計分析可以得到一些具有組間差異的腦區。這些區域主要集中在邊緣系統、額葉以及頂葉，其中，海馬、后扣帶回、角回等區域均為默認網絡關鍵區域。在自閉癥的病理研究中，默認網絡被廣泛認為是自閉癥的主要病理環路[22]。

本文提出的方法會受到一些參數的影響，其中，參數k是Group Lasso方法中進行聚類的組數，選取不同的k會得到不同的網絡結構以及分類結果。為了比較k對于分類性能的影響，設置k的變化范圍為[6，90]，步長大小為6.由于第一個初始種子點的隨機選擇會造成結果的差異，分別在每一個k值下進行50次實驗，選取正確率的算術平均值作為最后的分類結果。圖2展示了實驗結果，結果顯示當k=48時，最高正確率達到87.84%.

圖2 不同k值對應的分類準確率Fig.2 Classification accuracy of different k values

如圖2所示，當k值較小或較大時，即網絡構建約束過于緊張或過于寬松時，分類正確率都比較低。這一結果表明，適中的連接構建約束可以得到更為有效的分類結果，而過于嚴格或寬松的構建策略，均無法達到滿意的效果。

4 結束語

本文將稀疏線性回歸模型用于構建超網絡，計算相關指標并選擇具有顯著組間差異的指標作為分類特征，利用腦區之間的高階關系來進行自閉癥患者與正常人的分類。實驗證明，基于超圖的腦網絡分類方法不僅可以改善大腦的疾病分類，也便于與疾病有關的結構的檢測。此外，基于Group Lasso的超網絡構建方法可以較好地解決分組效應，選取相關程度比較大的腦區，改善分類性能。

在目前的研究中，基于Group Lasso的方法由于第一個聚類初始種子點的隨機選取以及聚類數k的不同會造成網絡結構以及分類結果的不唯一。接下來，如何建立更加穩定的超邊則是后續工作的重點。