氧化劑作用下8-氨基喹啉酰胺類化合物的C-5位氯化

李丹丹，蔣永帥，浮光賓

(許昌學院 化學化工學院，河南 許昌461000)

喹啉是一種非常重要的雜環結構化合物，在許多天然產品、藥品、農用化學品和功能性材料中都有發現[1,2].喹啉作為過渡金屬催化的合成中間體和配體，研究非常廣泛[3,4].因此，簡便、有效地制備取代喹啉已經引起廣泛關注.通過C-H官能團化直接取代喹啉是一種很有效的方法，與相應C-2[5.6]，C-3[7,8]，C-4[9,10]和C-8[11,12]的C-H活化方法相比，對喹啉C-5位置的替代仍是一個挑戰.有金屬催化合成氯化8-氨基喹啉酰胺，可以利用CuCl2作為氯的來源，分別使用 Cu(OAc)2[13]和PhI(OAc)2[14]催化劑來制備；或以NaCl作為氯的來源，使用Oxone[15]或K2S2O8[16]氧化來制備，但是后兩種方法反應溫度高、時間長、利用率低，會影響工業生產效率.然而，無金屬催化8-氨基喹啉衍生物C-5位的氯化反應卻少有報道.

因此，本文采用Oxone作為氧化劑，氯乙酰為氯的來源，實現了構建C-Cl鍵的新方法.該方法無金屬催化劑，具有操作簡單、條件溫和、底物適用性廣等優點.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SHB-III型循環水式多用真空泵，2XZ型旋片式真空泵，RE52-99型鄭州長城科工貿有限公司；旋轉蒸發器，上海亞榮生化儀器廠；101-0型電熱鼓風干燥箱，上海恒一；C-MAG HS7型磁力攪拌器，德國IKA；AUY220型分析電子天平，日本島津.

8-氨基喹啉，氯乙酰氯，三氯乙酰氯，丙酰氯，異丁酰氯，環丙甲酰氯，環己甲酰氯，苯乙酰氯，N,N-二甲基甲酰氯，Oxone；1,2-二氯乙烷，乙腈，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺，1,4-二氧六環，乙酰氯苯甲酰氯，AR，國藥集團化學試劑有限公司；98%特戊酰氯，97%二甲氨基甲酰氯，上海阿拉丁有限責任公司；二氯甲烷，無水硫酸鈉，石油醚，乙酸乙酯，AR，天津市科密歐化學試劑有限公司.

1.2 8-氨基喹啉酰胺原料的制備

在100 mL圓底燒瓶中加入1.44 g 8-氨基喹啉(10 mmol)和50 mL CH2Cl2，冰水浴冷卻至0 ℃，加入三乙胺1.6 mL(12 mmol)，緩慢滴加酰氯(11 mmol)后，反應緩慢回至室溫，通過薄層色板(TLC)跟蹤反應進程，待反應結束后，加入飽和碳酸氫鈉溶液20 mL.用二氯甲烷萃取后合并有機相.用飽和食鹽水洗三次后，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮后柱層析，得到8-氨基喹啉酰胺類的化合物.

1.3 8-氨基喹啉特戊酰胺C-5位氯化反應條件篩選步驟

8-氨基喹啉特戊酰胺C-5位鹵化反應方程式如圖1所示.首先將8-氨基喹啉乙酰胺 1a(56.0 mg，0.3 mmol)，氯試劑(0.315 mmol)，氧化劑(0.3 mmol)，和3 mL溶劑加入到 25 mL反應試管中，然后將試管置于40 ℃油浴中反應，通過TLC觀察反應情況并在合適的時間停止.待反應完全結束后，在反應液中加少量硅膠，旋干，色譜柱分離純化，最后得到C-5位氯化的產物2a.

1.4 8-氨基喹啉酰胺類底物C-5位氯化反應的一般步驟

8-氨基喹啉酰胺類底物C-5位氯化反應方程式如圖2.首先將8-氨基喹啉酰胺1 (0.3 mmol)，氯乙酰 (22.5 μL， 0.315 mmol)，Oxone (184.2 mg，0.3 mmol)，以及 3 mL乙腈加入到25 mL反應試管中，然后將試管置于40 ℃油浴中反應，通過TLC觀察反應情況并在合適的時間停止.待反應完全結束后，在反應液中加少量硅膠，旋干，色譜柱分離純化，最后得到C-5位氯化的產物2.

圖1 8-氨基喹啉乙酰胺C-5位氯化反應方程式

圖2 8-氨基喹啉酰胺類底物C-5位氯化反應方程式

2 結果與討論

2.1 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反應條件篩選

我們以8-氨基喹啉乙酰胺1a為底物，選擇不同的氧化劑、氯化試劑等，優化反應條件.

2.1.1 氧化劑對反應的影響

氧化劑對反應的影響結果如表1所示：當使用K2S2O8為氧化劑時，以CH3COCl為氯化試劑，在40 ℃乙腈溶液中反應 3 h后，通過柱層析分離可以得到29%的產物2a；若使用(NH4)2S2O8代替K2S2O8，產率可以提高到48%；當使用Oxone作為氧化劑時，2a的產率可以提高到80%；如果氧化劑換為Ag2O和BQ時，則得不到任何產物.

2.1.2 氯化試劑對反應的影響

氯化試劑對反應的影響如表2所示，固定氧化劑為Oxone，溶劑為乙腈，以CH3COCl為氯化試劑時，反應3 h可以得到80%的產率；當氯化試劑為(CH3)3CCOCl時，產率降低到72%；當氯化試劑改為NaCl或CuCl2時產率下降得更低，分別為53%，59%；如果無氯化試劑，該反應不能進行.

表1 氧化劑對反應的影響

表2 氯化試劑對反應的影響

2.1.3 溶劑對反應的影響

溶劑對反應的影響如表3所示：只有使用乙腈(CH3CN)為溶劑時，可以得到80%的產率.當反應溶劑為二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)，反應產率大大下降；而當使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以及1,4-二氧六環(1,4-dioxane)為溶劑時，幾乎沒有任何產物生成.

2.1.4 溫度對反應的影響

同時我們發現：溫度對反應效果也有明顯影響，如表4所示.當反應溫度從40 ℃降為25 ℃時，最終產物的收率僅為12%.

表3 溶劑對反應的影響

表4 溫度對反應的影響

2.1.5 氧化劑用量對反應的影響

氧化劑用量對反應的影響見表5.如果降低氧化劑用量為 0.15 mmol，反應產率會降低到67%.同時，如果反應中不加氧化劑Oxone，該反應也不能進行.

表5 氧化劑用量對反應的影響

經過上面一系列條件的篩選， 可以得出8-氨基喹啉乙酰胺C-5位氯化的最佳條件為： 0.315 mmol氯乙酰為氯化試劑，0.3 mmol Oxone為氧化劑，3 mL乙腈為溶劑，在40 ℃下反應 3 h.

2.2 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反應底物拓展

在最優反應條件下，我們考察了反應底物的范圍(見圖 3).無論是乙酰胺、丙酰胺、異丁酰胺或者是2,2-二甲基丁酰胺取代的8-氨基喹啉，都可以得到中等及偏上的產率(2b-2e).當取代基為氯乙酰取代的8-氨基喹啉時，可以得到97%的收率(2f)；如果使用更吸電子的三氯乙酰為取代基時，仍然得到99%的產率(2g).然而，取代基為N,N-二甲基甲酰時，僅僅得到25%的產物2h；如果將取代基換做環狀的酰胺，反應也可以順利進行得到對應的產物(2i-2j)；當取代基為苯乙酰胺時，反應可以得到 84%的產率(2k).另外我們發現，苯甲酰胺作為取代基也可以參與該反應的進行，得到相對較高的產率(2l).

圖3 8-氨基喹啉乙酰胺C-5位氯化的底物適用性

2.3 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反應機理

結合反應過程和文獻，我們提出了可能的反應機理，如圖4所示.首先，8-氨基喹啉酰胺1在氧化劑Oxone作用下生成中間體A，接著中間體與酰氯釋放的氯自由基反應生成中間體B；最后，中間體B在氧化劑作用下脫除氫質子得到最終產物2.

圖4 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反應機理

3 結論

在Oxone氧化劑的作用下，8-氨基喹啉酰胺作為導向基團，通過C-H鍵活化構建C-Cl鍵的反應.8-氨基喹啉酰胺類化合物在 100 mol% Oxone和 105 mol%氯化乙酰的共同作用下，選擇性地實現了8-氨基喹啉酰胺類化合物C-5位的氯化反應.該反應中氯的來源廉價易得，具有操作簡單、條件溫和、底物適用性廣等優點.