多柔比星脂質(zhì)體膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究

楊榮辰 薛 剛

青島西海岸新區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，山東青島 266555

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，絕大多數(shù)來(lái)自上皮組織，其中90%以上為移行上皮癌[1]。膀胱癌患者目前多采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，但術(shù)后50%～70%的患者在1～2年內(nèi)可能復(fù)發(fā)。相當(dāng)多的腫瘤復(fù)發(fā)是由于腫瘤殘余造成的[2-3]，首次電切術(shù)后腫瘤殘余率可達(dá)33.8%～36.0%[4]，采用定期膀胱灌注化療藥物可以有效地預(yù)防淺表性膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)[5]。為進(jìn)一步探討預(yù)防膀胱癌電切術(shù)后復(fù)發(fā)的新方法，本研究選取我院收治的75例淺表性膀胱癌電切術(shù)后患者作為研究對(duì)象，旨在探討多柔比星脂質(zhì)體進(jìn)行膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月～2015年3月我院收治的75例淺表性膀胱癌電切術(shù)后患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后病理學(xué)確診為淺表性膀胱癌者；②均為初次發(fā)病者；③患者知情同意并具備完整的病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有心、肺、肝、腎等嚴(yán)重疾病；②不能按照方案進(jìn)行完整的治療過(guò)程及隨訪者；③不愿意接受上述兩種藥物治療者。按照手術(shù)先后的單雙號(hào)順序依次將其分為對(duì)照組（37例）與治療組（38例）。對(duì)照組中，男29例，女8例；年齡35～81歲，平均（61.3±4.9）歲；單發(fā)腫瘤 29例，多發(fā)腫瘤 8例；G0、G1和 G2腫瘤分別為 14 例、20 例及 3 例；PTa、PT1和PT2腫瘤分別為16例、18例及3例。治療組中，男26例，女 12 例；年齡 39～80 歲，平均（62.2±5.5）歲；單發(fā)腫瘤30例，多發(fā)腫瘤8例；G0、G1和G2腫瘤分別為12例、22例及 4例；PTa、PT1和 PT2腫瘤分別為 17 例、17例及4例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤單發(fā)多發(fā)情況及病理學(xué)分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組患者插入導(dǎo)尿管排盡尿液，經(jīng)尿道注入40 ml 5%葡萄糖+30 mg比柔比星，灌注前適當(dāng)限制水分?jǐn)z入量，保留1 h，每周灌注1次，8次之后改為每個(gè)月灌注1次，共1年。治療組患者每次給予40 ml 5%葡萄糖+30 mg多柔比星脂質(zhì)體（楷萊，Caelyx，江蘇省常州市金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123 273），方法與對(duì)照組完全相同。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)總發(fā)生率。兩組患者均隨訪2年，詳細(xì)記錄每次灌注后患者的全身及局部反應(yīng)情況，每3個(gè)月復(fù)查血、尿常規(guī)和肝、腎功能，復(fù)查心電圖，進(jìn)行膀胱鏡檢查，發(fā)現(xiàn)可疑病變當(dāng)即取活檢，明確有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)包括膀胱刺激征、血尿、肝腎損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者復(fù)發(fā)率的比較

治療組患者治療后24個(gè)月的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者復(fù)發(fā)率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯改變，少數(shù)患者于灌注3～7次時(shí)出現(xiàn)化學(xué)性膀胱炎及血尿，經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀消失或改善，均完成灌注治療。治療組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

理想的膀胱灌注藥物應(yīng)該對(duì)膀胱癌細(xì)胞敏感性高，并且能夠迅速在膀胱上皮內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，而全身吸收量少、毒副反應(yīng)低。目前臨床應(yīng)用的膀胱灌注藥物較多[6-7]，但療效并不滿意，復(fù)發(fā)率較高且毒副作用較大，治療期間經(jīng)常出現(xiàn)程度不等的膀胱炎、血尿、發(fā)熱、惡心、嘔吐、周身不適等不良癥狀[8]，極少數(shù)患者甚至放棄治療。

多柔比星是臨床常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，該藥在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、心臟損害等，因此臨床應(yīng)用受到限制[9]。近年來(lái)研發(fā)上市的多柔比星脂質(zhì)體既能加強(qiáng)藥物的抗癌作用，又能減少其毒副作用[10-11]。多柔比星脂質(zhì)體是一種脂質(zhì)體制劑，系將鹽酸多柔比星通過(guò)與甲氧基聚乙二醇的表面結(jié)合包封于脂質(zhì)體中，這種工藝被稱作為空間穩(wěn)定或隱匿，可以保護(hù)脂質(zhì)體免受單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)識(shí)別，從而延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間[12]。由于腫瘤發(fā)生部位的血管通透性較周圍正常組織高，脂質(zhì)體微粒在通過(guò)惡性腫瘤組織附近的血管時(shí)，可以通過(guò)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間隙進(jìn)入腫瘤組織，在其局部聚集，其作用機(jī)制為增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)[13-14]，從而極大地增加了藥物的抗腫瘤作用。

脂質(zhì)體作為藥物載體，與傳統(tǒng)的其他劑型相比，具有很多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[15]。脂質(zhì)體的主要成分是生物膜的組成成分磷脂，能夠被生物自身的分解酶代謝降解，不會(huì)在體內(nèi)積累，免疫原性小、毒副作用小，具有很好的生物降解性和生物相容性。脂質(zhì)體被生物降解后，藥物慢慢釋放出來(lái)，使腫瘤組織局部的藥物濃度高達(dá)正常組織的幾十倍以上，大大增加了藥物的抗腫瘤作用。

本研究結(jié)果提示，多柔比星脂質(zhì)體膀胱灌注患者術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)總發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示多柔比星脂質(zhì)體膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，以血尿、尿路刺激癥狀為主，大部分患者不需要經(jīng)過(guò)特殊處理，具有很高的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。尿頻、尿急、尿痛以及血尿是膀胱灌注時(shí)最常見(jiàn)的尿路刺激癥狀，這些副作用的產(chǎn)生與灌注藥物透過(guò)膀胱黏膜下層時(shí)刺激該處神經(jīng)末梢有關(guān)[16]。通常情況下膀胱灌注時(shí)藥物濃度越高、留置時(shí)間越長(zhǎng)，抗腫瘤效果越好，但不良反應(yīng)也隨之加大。多柔比星脂質(zhì)體膀胱灌注后藥物保留的時(shí)間目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)人采用保留1～2 h的灌注方法，療效雖然肯定，但副作用同時(shí)也增多。研究發(fā)現(xiàn)多柔比星脂質(zhì)體膀胱灌注后7 min即可被腫瘤細(xì)胞吸收達(dá)到有效濃度，30 min后達(dá)到峰值，以后再延長(zhǎng)留置時(shí)間并不能增加組織內(nèi)的藥物濃度，說(shuō)明延長(zhǎng)該藥物在膀胱內(nèi)的保留時(shí)間并不能增強(qiáng)抗癌效果，但因此會(huì)增加正常膀胱黏膜的藥物吸收，增加不良反應(yīng)[10]。目前該藥在臨床上的應(yīng)用時(shí)間尚短，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不是很多，其劑量用法以及長(zhǎng)期療效仍有待于觀察。

綜上所述，多柔比星脂質(zhì)體膀胱內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效滿意。