全腦放療聯合替莫唑胺治療非小細胞肺癌腦轉移瘤的效果評價

萬林林 劉小紅 陳 凱

江西省新余市人民醫院腫瘤科，江西新余 338000

腦轉移瘤是非小細胞肺癌常見的死亡原因，在非小細胞肺癌中，腦轉移瘤發生率為30%～40%，出現腦轉移瘤后患者預后極差，生活質量明顯下降。全腦放療、立體定向放療、手術治療是腦轉移瘤的主要治療方式[1-2]，但大部分腦轉移瘤為多發轉移，無立體定向放療及手術治療適應證。全腦放療在腦轉移瘤治療中應用最多見，單純全腦放療效果不令人滿意，中位生存時間為3～5個月，且與患者年齡、PS評分、腦轉移瘤個數有關[3-4]。由于血-腦脊液屏障的原因，傳統化療藥物對腦轉移瘤的療效欠佳。替莫唑胺是一種新型口服烷化劑，能通過血-腦脊液屏障，達到有效血藥濃度，且有放療增敏作用，聯合放療能達到較明顯的抗腫瘤作用[5-6]。本研究選取在我科住院的非小細胞肺癌腦轉移瘤患者作為研究對像，主要觀察替莫唑胺聯合全腦放療與單純全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤的近期療效、生存時間及不良反應，比較兩種治療方法的效果，旨在為臨床治療方案的選擇提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月～2017年5月在我院腫瘤科就診的56例非小細胞肺癌腦轉移瘤患者作為研究對象，其中年齡為45～75歲。按照隨機分組方法將入選患者分為研究組及對照組，每組28例。對照組中，男15 例，女 13 例；平均年齡為（52±7.8）歲。研究組中，男16例，女12例；平均年齡為（54.6±6.3）歲。 兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。入選標準：所有患者病理類型均為肺鱗癌，且無敏感基因突變，無靶向治療指征；腦轉移病灶均有腦CT或MRI證實，腦轉移瘤數目≥3個，且至少有1個病灶大小可測量；Kamofsky（KPS）評分≥70 分，預計生存時間≥3個月。排除標準：肝腎功能異常，轉氨酶＞60 U/L，肌酐＞2.5 mg/dl。 骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度；其他嚴重基礎病如心臟病或糖尿病。所有患者均簽好入組知情同意書，本臨床研究通過本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

研究組采用全腦放療聯合同步口服替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業有限公司，國藥準字H20060880）。患者放療前采用熱解塑料面罩進行體位固定，放療采用瓦里安直線加速器6MV-X線全腦對穿照射，處方劑量40 GY/20 F，1周5次，放療同時給予替莫唑胺口服化療，75 mg/（m2·d）。 對照組采用單純全腦放療，放療劑量及方法同研究組。放療期間同時給予甘露醇及地塞米松脫水以減輕腦水腫；化療期間同時給予止嘔治療，預防化療相關副作用。每周復查血常規，預防放化療導致骨髓抑制。治療期間記錄不良反應，包括骨髓抑制、肝腎功能變化、胃腸道反應、頭痛頭暈等發生情況。

1.3 近期療效評價標準

治療結束后1個月復查腦部MRI，評估腦轉移瘤退縮情況。依據WHO實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）、疾病進展（PD）。 CR：所有病灶消失，并維持 4周以上；PR：病灶縮小至少50%，至少維持4周；SD：基線病灶最大直徑之和有減少但未達到PR或有增加但未達到PD；PD：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶。以CR+PR為客觀緩解率（RR）。隨訪4～24個月。不良反應按WHO化療藥物急性及亞急性毒性分級標準評定，分Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0統計軟件對數據進行分析，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，中位生存時間采用Keplan-meier生存分析及Log-Rank檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效的比較

所有入組患者均按計劃完成治療，治療期間無死亡病例。研究組的RR高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。所有患者治療結束后隨訪 4～24個月，兩組患者中位無進展生存期分別為3.9個月和2.8個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組中位總生存期分別為6.1個月和5.2個月，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組近期療效的比較[n（%）]

2.2 兩組不良反應發生率的比較

研究組常見的不良反應為骨髓抑制，包括粒細胞減少、貧血、和血小板減少。非血液學副作用常見的有惡心、嘔吐、頭暈和頭痛，兩組患者的不良反應均可耐受，均為Ⅰ～Ⅱ級，其發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應發生率的比較[n（%）]

3 討論

腦轉移瘤約50%來自肺部惡性腫瘤，若不治療，患者生存期為1～3個月[7]。全腦放療是多發腦轉移瘤治療的金標準[8]，目前應用最多，因受正常腦組織劑量限制，全腦放療劑量相對低，導致有效率低，緩解時間短，患者最終因腦轉移瘤進展或肺原發腫瘤進展或其他轉移病灶未能控制而死亡，因此，尋找有效的聯合治療方法很有必要。由于血-腦脊液屏障的存在，傳統靜脈化療藥很難透過血-腦脊液屏障達到有效血液濃度。研究報道采用順鉑等藥物實施腦轉移瘤化療，腦脊液中的藥物濃度僅為血藥濃度的2.5%[9]，難以達到有效藥物濃度，加上靜脈化療藥不良反應大，肺癌腦轉移瘤患者體質狀況差，導致大多數患者無法耐受全腦放療聯合靜脈化療的不良反應，一直未在臨床上廣泛應用。替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑，口服生物利用度98%～100%，分子量適中，有良好的脂溶性，能透過血-腦脊液屏障，腦脊液藥物濃度是血漿藥物濃度的30%～40%[10]，能在中樞神經系統中達到有效濃度，目前臨床主要應用于惡性黑色素、膠質母細胞、星形細胞瘤的化療[11-12]，可作用于細胞分裂的各個時期。因替莫唑胺誘導腫瘤細胞停滯在G2/M期，進而發生細胞調亡。G2/M期是放療最敏感的細胞周期階段，因此替莫唑胺在發揮抗腫瘤作用的同時有較好的放療增敏作用[13-14]。

Addeo等[15]報道通過替莫唑胺同步全腦放療治療NSCLC腦轉移瘤，總有效率72.6%，中位生存期7.1個月。本臨床研究中，采用同樣方法治療，1月后評估療效，RR為67.9%，高于對照組的50.0%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），總有效率與國外文獻報道相似，提示全腦放療期間加用替莫唑胺能提高近期腫瘤緩解率。治療后隨訪期間，研究組中位無進展生存期較對照組長，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組中位總生存期與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。RR及中位無進展生存期的提高并未轉化成總生存期的提高，隨訪中發現大部分患者最終死于肺部腫瘤病灶或腦外其他內臟轉移病灶進展導致死亡。究其原因，考慮為替莫唑胺對腦外腫瘤病灶療效差，不如其他靜脈化療藥及分子靶向藥。治療期間，較常見的毒副反應有頭痛、頭暈，惡心、嘔吐等胃腸道反應及骨髓抑制等，兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者毒副反應均為Ⅰ～Ⅱ度，未出現Ⅲ、Ⅳ度不良反應，經對癥支持治療后能緩解，未影響治療進行，患者耐受性良好。

由于本臨床研究入組病例少，觀察隨訪時間短，使結論及證據的可靠性受到一定影響，因此，全腦放療聯合替莫唑胺的治療模式對非小細胞肺癌腦轉移瘤患者的療效及生存時間仍有待通過多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究加以證實。

非小細胞肺癌腦轉移全腦放療聯合替莫唑胺患者往往KPS評分低，治療手段有限，預后差，通過聯合其他治療方法，如靜脈化療及分子靶向治療、免疫治療以及改變替莫唑胺給藥方式及調整給藥劑量，從而在提高腦轉移瘤局部控制率的同時提高肺原發病灶及其他轉移病灶的控制率，達到提高總生存期的目的，將是今后臨床研究的一個重要方向。