利奈唑胺的臨床應用評價

尹紅 朱磊 韓佳（通訊作者）

（1徐州醫科大學附屬醫院藥學部 江蘇 徐州 221000）

（2徐州市兒童醫院 江蘇 徐州 221002）

利奈唑胺（Linezolid）是本世紀初首先在美國上市的人工合成唑烷酮類抗菌藥，通過抑制細菌蛋白質的合成發揮抗菌作用。研究表明其對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococcus epidermidis,MRSE）在內的G+耐藥菌均有良好的抗菌活性[1]。利奈唑胺獨特的作用機制及強大的抗菌活性，在臨床危重患者救治中倍受青睞，臨床應用日趨廣泛。然而，作為抗感染治療的最后防線及保護品種，其臨床應用仍存在一定的不合理現象，對利奈唑胺耐藥的表皮葡萄球菌爆發[2]已為我們敲響了警鐘，迫切需要建立實用的用藥標準及用藥監控評價體系，以規范其臨床應用。本文通過對徐州醫科大學附屬醫院2015年—2016年住院患者中使用利奈唑胺的53例病例進行分析與評價，明確臨床使用利奈唑胺過程中存在的問題，以進一步規范利奈唑胺的臨床使用。

1.資料與方法

1.1 病例資料

病歷資料來自醫院電子病歷系統2015年1月1日—2016年12月31日間使用利奈唑胺的53例住院患者的病歷，實際調查病例53份。53例病例資料中，男性29例，女性24例。年齡最大90歲，最小4歲。調查病例的的科室分布，見表1。

1.2 評價方法

參考相關文獻報道[3]中關于的利奈唑胺評價方法，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》、《熱病——桑福德抗微生物治療指南（新譯第44版）》及利奈唑胺藥品說明書，結合醫院的實際情況，從使用理由、使用過程、不良反應及治療效果四個方面進行分析和評價，采用Microsoft Office Excel 2013版軟件進行數據整理與統計。

1.3 評價標準

1.3.1 使用理由 使用理由包括利奈唑胺適應癥和開具醫囑是否符合特殊使用級抗菌藥物管理流程兩個方面。適應癥上利奈唑胺主要用于治療MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎、社區獲得性肺炎（包括并發的菌血癥）、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染、非復雜性皮膚或皮膚軟組織感染以及耐萬古霉素腸球菌感染。若患者存在不可耐受糖肽類抗菌藥物，腎功能不全者，高齡（大于65歲），無靜脈通路必須口服，病原菌的萬古霉素MIC＞1mg·L，或萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌所致感染亦可作為萬古霉素治療MRSA感染的替代用藥。符合以上標準則認為合理，否則視為不合理。在抗菌藥物分級管理中利奈唑胺屬于“特殊使用”類別管理藥品，臨床須經抗感染或相關專家會診同意，并由高級職稱醫師開具后方可使用[4]。

表1 調查病例的科室分布

1.3.2 使用過程 使用過程的評價項目主要包括：（1）使用前72h內進行細菌培養和藥敏試驗；（2）使用過程中每周進行血小板和全血細胞計數的檢查；（3）每日至少記錄1次生命指數（體溫、血壓、脈搏）；（4）以藥品說明書為依據，按合適的給藥劑量、給藥頻率、療程及給藥方式，見表2；（5）合適的藥物配伍；（6）更換藥品和聯合用藥需要有實驗室依據或臨床指征。

表2 利奈唑胺推薦劑量及療程

1.3.3 不良反應 記錄病程中所出現的藥物不良反應（Adverse Drug Reaction,ADR），主要包括利奈唑胺使用過程中所出現的胃腸道反應、骨髓抑制、乳酸性中毒及其他ADR（包括神經系統不良反應、皮疹、頭暈等）以及對出現的ADR是否采取合適的處理。

1.3.4 使用效果 使用效果的判別主要包括：用藥后72h內退熱（至少比最高體溫降低1℃）；用藥后白細胞數降至正常；用藥期間和停藥后細菌培養陰性；患者醫療記錄顯示臨床癥狀明顯改善，若出現以上情況均屬顯效。

2.結果

根據評價方法及標準，分析利奈唑胺的使用理由、使用過程、不良反應及使用效果。其分析結果，見表3。

表3 利奈唑胺臨床評價結果

3.討論

3.1 使用理由

對利奈唑胺的臨床使用理由的評價內容主要從適應癥以及是否符合管理要求兩方面進行。從臨床以及管理兩個方面進行評價，能夠更加全面反映利奈唑胺在臨床使用的實際情況。53例使用利奈唑胺的病例中，符合利奈唑胺適應癥的為44例，另外11例則不符合此次評價標準。不符合評價標準的多數是超說明書用藥，其中，1例患者出現結核性腹膜炎，但因其當時正應用激素及丙種球蛋白治療特發性血小板減少性紫癜，無法使用異煙肼，遂應用利奈唑胺兼顧抗結核治療。有報道[5-6]指出，利奈唑胺不僅對G+菌效果明顯，而且具有良好的抗結核作用，但說明書尚未更新，屬于超說明書用藥。因此對于利奈唑胺超適應癥使用方面，應加強管理，對于超說明書用藥但國內外有大型臨床試驗以及相關指南推薦的適應癥，如需使用應及時走超說明書用藥申請流程。對于一些明顯無適應癥用藥或者僅僅預防用藥臨床藥師可以在臨床藥學監護、醫囑審核過程中及時提醒臨床醫生積極發揮作用，促進利奈唑胺的合理使用。在評價的53份病例中，醫囑開具利奈唑胺均有主任醫師或副主任醫師會診簽字，說明醫院對于利奈唑胺的處方權管理上具有一定成效。

3.2 使用過程

使用利奈唑胺過程的評價內容涵蓋病原學送檢率、用法用量、療程、聯合用藥以及是否記錄與檢測療效相關指標。評價的病例中利奈唑胺使用前72h內進行細菌培養的比率為92.45%，細菌培養的陽性率為51.02%。藥敏試驗的陽性率較低，考慮可能為患者多為感染的重癥患者，前期已有多聯的抗菌藥物使用史。細菌培養尤其是對于感染患者在使用抗菌藥物前72h內進行細菌培養能夠及時明確病原菌，指導臨床用藥，減少耐藥菌的產生以及不必要的資源浪費，因此臨床仍需進一步加強對其重視程度。利奈唑胺能夠抑制人體細胞合成線粒體蛋白質，應用較長療程，可能會造成骨髓、腎、腦等功能的減退。因此，使用利奈唑胺應每周檢查血小板及全血細胞計數，特別是用藥時間過長（超過兩周），或用藥前已出現骨髓抑制，或合并使用可導致骨髓抑制的其他藥物者[7]，因此利奈唑胺使用過程中檢測血小板以及全血細胞計數尤為重要，53例病例中，未監測血小板和全血細胞計數的僅有1例。所評價的53例住院患者在住院期間均監測了生命指征，體溫記錄率達100%，有助于對患者病情的評估，為臨床調整治療方案提供參考。

本文對利奈唑胺的給藥劑量、給藥頻率、及合適的療程評價標準主要以藥品說明書為依據，藥品說明書及《熱病——桑福德抗微生物治療指南（新譯第44版）》中明確指出：因為利奈唑胺的藥代動力學性質在老年患者、輕中度肝功能不全患者及腎功能不全患者中無顯著改變，故在該類人群中使用無需調整劑量。94.34%的患者給藥劑量和給藥頻率恰當，1例患者給藥頻率不適宜，用藥間隔未遵循其藥動學特點，2例患者醫囑信息記錄不詳（記為無法評價）。足療程治療對于抗感染治療效果以及防止病情反復具有重要意義，而此次分析發現符合利奈唑胺藥品說明書所規定的療程的病例僅占33.96%，多數患者出現用藥療程過短的現象。分析原因主要是調查的53例患者多數為重癥患者，有相當一部分的患者在使用利奈唑胺后因治療效果不佳主動出院或者在治療過程中死亡；另外根據患者臨床情況予以更換抗菌藥物以及因出現不良反應等也是療程縮短的原因。

3.3 不良反應

利奈唑胺的ADR以血液系統方面、胃腸道反應、頭痛等多見。國外曾有報道[8]279例使用利奈唑胺的患者中，出現血小板減少癥的占11%，貧血占18%。近年來的報道均顯示我國血小板減少癥的發生率高于國外[9,10]。在評價的病例中，6例患者出現血小板減少，嚴重低于正常值的現象，采取輸注血小板處理，停藥后未再次使用利奈唑胺，且長期臥床，肺部感染嚴重，不能排除并用藥及消耗所致的影響，關聯性評價為可能。4例患者出現胃腸道反應，其中3例暫停用藥；1例出現頭暈的患者，可能是由于其貧血導致；1例患者使用利奈唑胺后出現皮疹，皮膚科會診結果顯示，藥疹可能性大，但其聯用藥比阿培南亦有引發皮疹的不良反應，不能排除其影響，故停用比阿培南和利奈唑胺，改為其他抗菌藥物，并予復方氫化可的松霜進行治療，皮疹逐漸消退。臨床應用利奈唑胺的多數患者病情較為復雜，同時聯用多種藥物進行治療，使得發生不良反應的幾率顯著提高，而此次評價分析僅僅為回顧性依據患者病程記錄以及檢驗指標進行評判，并不能排除不良反應被忽略的可能。因此，建議臨床藥師在日常藥學監護中應加強對使用利奈唑胺患者相關常見不良反應的監測并及時采取應對措施。

3.4 治療效果

表3顯示，應用利奈唑胺后72h內22例患者體溫下降大于1℃，21例患者在用藥前體溫未超過37.0℃（記為無法評價）。14例患者用藥后白細胞計數降至正常范圍，9例患者用藥后未再次進行血常規檢查，13例患者用藥前白細胞計數偏低或正常，無法確定利奈唑胺是否有效（共22例記為無法評價）。25例在用藥前細菌培養呈陽性的患者中，有22例在用藥過程中以及停藥后再次進行細菌培養，其中有4例仍為陽性。39例患者臨床癥狀明顯改善。結合實驗室檢查結果及患者的臨床癥狀，能夠更好的幫助臨床醫師判斷藥物的療效。綜上，53例使用利奈唑胺的病例中，顯效的39例，好轉率為73.58%，其中對培養結果為MRSA治療效果較好，與相關文獻報道一致。

4.小結

本文從使用理由、使用過程、不良反應、以及使用效果四個大的方面，16個小的指標對臨床使用利奈唑胺的全過程情況進行回顧性評價分析，評價結果顯示，我院臨床利奈唑胺的使用存在利奈唑胺的超說明書用藥、給藥頻次不合理，用藥療程短，以及由于使用該藥物的患者病情往往都較為復雜，常同時聯用多種藥物加之臨床對不良反應監測的重視度不夠，不良反應常被忽視。因此，有必要進一步研究并發現出現這些問題的深層次原因，結合醫院的實際情況制定切實可行的管理措施，同時臨床藥師可以發揮自身專業特長，加強對使用利奈唑胺的患者尤其在此次評價過程中出現問題較多的臨床科室的患者的藥學監護以及相關醫囑審核工作，進一步規范利奈唑胺在臨床的使用。