恩替卡韋聯合肝動脈化療栓塞治療乙型肝炎病毒相關性不可切除肝癌患者的療效觀察

劉洪鋒，延學軍

(南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院普外三科，河南 南陽 473000)

我國是原發性肝癌高發區，大約有90%的患者由乙型肝炎病毒(HBV)引起，高病毒載量是誘發肝癌的重要因素之一。原發性肝癌具有起病隱匿、進展快、生存期短等特點。多數患者當出現臨床癥狀就診時，往往錯過手術的最佳時機。目前肝癌的治療手段較多，其中肝動脈化療栓塞(TACE)是不可手術切除肝癌的首選治療方法。研究顯示，對有抗病毒指征的原發性肝癌患者積極進行抗病毒治療，可以改善患者的不良預后[1-2]。但臨床實踐中，抗病毒治療往往不被重視。本研究旨在探討恩替卡韋聯合TACE治療HBV相關性不可切除肝癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料選取南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院普外三科2014年1月至2015年6月間收治的HBV相關性不可切除肝癌60例患者作為研究對象。按照治療方案的不同，分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組給予恩替卡韋聯合TACE進行治療，其中男性16例，女性14例，年齡(49.2±6.5)歲，年齡范圍為40～69歲，合并肝硬化者19例。對照組單純進行TACE治療，其中男性18例，女性12例，年齡(51.3±6.1)歲，年齡范圍為42～70歲，合并肝硬化者22例。納入標準：所有患者診斷均符合制定的《原發性肝癌診療規范》(2011年)[3]及《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年)標準[4]；乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV-DNA)檢測>1×105拷貝數/mL；既往未接受過任何抗病毒治療；具有完整的病歷資料。排除標準：藥物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病及其他病毒感染性疾病等；心肺肝腎功能嚴重不全者；凝血功能異常者。本研究經南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2方法對照組單純行TACE治療。TACE采用Seldinger技術，經股動脈穿刺，超選擇性將導管插入肝固有動脈、肝左動脈或肝右動脈或腫瘤供血動脈，定位后依次注入化療藥物表阿霉素30 mg(浙江海正集團有限公司，批號131015)及絲裂霉素10 mg(浙江海正集團有限公司，批號130922)，再注入超液態碘化油或明膠海綿顆粒栓塞，栓塞結束后再次進行造影，對栓塞程度進行評估。觀察組在對照組的基礎上，按照《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年更新版)[5]進行抗病毒治療，給予恩替卡韋0.5 mg(正大天晴藥業集團股份有限公司，批號13111911)，每天1次口服。所有患者均進行3次以上的TACE治療。術后常規給予保肝及對照支持治療。HBV-DNA提取采用堿裂解法，乙肝病毒測定采用熒光定量PCR(FQ-PCR)法，定量結果由儀器軟件自動分析計算出，其單位為拷貝數/毫升，HBV-DNA平均拷貝數通過計算對數平均值的方法來計算，陰性結果除外。

1.3觀察指標及評價標準所有患者連續治療3次后，對兩組患者丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、HBV-DNA水平及Child Pugh評分進行比較。并每次治療后進行腹部CT檢測，對患者的療效進行評價。

療效評價分為：疾病穩定(SD)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及疾病進展(PD)。其中客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數。

2 結果

2.1兩組一般資料的比較兩組的一般資料在性別、年齡、合并肝硬化、肝功能Child Pugh分級及甲胎蛋白(AFP)水平等方面進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具體數據見表1。

表1 兩組一般資料的比較

2.2兩組相關指標的比較治療前，各項指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療3次后，兩組間比較，觀察組ALT、HBV-DNA水平及Child Pugh評分均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，具體數據見表2。

2.3兩組近期療效觀察觀察組ORR為46.67%(14/30)，對照組為20.00%(6/30);觀察組DCR為80.00%(24/30)，對照組為50.00%(15/30)，兩組ORR和DCR進行比較，差異有統計學意義(P<0.05)，具體數據見表3。

3 討論

在我國肝癌與HBV感染密切相關，90%的肝癌患者有HBV感染背景。HBV相關肝癌，即使完整手術切除腫瘤，腫瘤發生的致病因素依然存在。目前針對原發性肝癌的治療手段較多，手術、介入治療、微波、射頻及肝移植等治療手段均存在激活HBV、影響抗腫瘤治療效果的風險。HBV-DNA的持續狀態可能是肝癌復發的重要因素[6-7]。因此，積極抗病毒治療在肝癌治療中占有重要地位。抗病毒治療不僅可以改善患者的肝功能，而且可以減少因多種抗腫瘤治療導致的乙肝病毒的再激活[8]。

表2 兩組相關指標的比較

表3 兩組近期療效比較

目前針對原發性肝癌的抗病毒藥物包括干擾素-α和核苷(酸)類似物。干擾素-α由于不良反應較大，耐受性差，且我國原發性肝癌多在乙肝肝硬化的基礎上發生，故一般不推薦使用。核苷(酸)類似物包括恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定、替諾福韋酯等藥物。具有口服方便，起效快，不良反應小等優勢，但存在療程長，病毒耐藥性高、易復發等缺點[9]。拉米夫定在臨床應用早，長期應用易產生耐藥。阿德福韋酯抗病毒作用較弱，耐藥率較低，長期應用可能會造成腎功損害，可與拉米夫定聯合應用。恩替卡韋具有高選擇性地抑制病毒復制，是一種新型的核苷類抗毒藥物，能夠強效地抑制病毒復制，已獲得滿意的臨床療效，但抗病毒藥物均不能真正的清除乙肝病毒，需長期用藥，并需要定期檢測血清HBV-DNA的水平，一旦出現耐藥需要及時調整治療方案[10-11]。

本研究選取不可切除原發性肝癌患者作為研究對象，探討恩替卡韋聯合TACE治療不可切除原發性肝癌的臨床療效，結果顯示，觀察組ALT、HBV-DNA水平及Child Pugh評分經治療3次后較對照組明顯得到改善。提示對于有抗病毒治療指征的肝癌患者，進行恩替卡韋聯合TACE治療有助于減輕肝臟損害，并可降低可能因TACE治療加重肝臟負擔的風險，這一結論與相關結果一致[12]。

本研究進一步對兩組患者的近期療效進行分析，結果顯示，觀察組ORR及DCR分別為46.67%和80.00%，優于對照組的20.00%和50.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。提示抗病毒治療也是HBV相關性肝癌的一項很重要的治療手段，積極采用恩替卡韋進行抗病毒治療有助于延緩患者病情發展、改善患者不良預后，與相關研究結果一致[13-14]。

綜上所述，對HBV相關性不可切除肝癌患者進行恩替卡韋聯合TACE治療有助于改善患者肝臟功能，并減緩疾病進展，值得臨床推廣應用。