妊娠中期單純性甲狀腺自身抗體陽性及單純性低甲狀腺素血癥對妊娠結局的影響

周娟，侯雯雯，朱燁，仲丹，周雪，翟永寧

(南京醫科大學附屬婦產醫院婦產科，江蘇 南京 210004)

妊娠期甲狀腺功能異常可導致流產、早產、死胎、妊娠期高血壓疾病或胎兒神經系統發育異常等結局[1]，研究顯示妊娠期甲狀腺自身抗體陽性也與妊娠不良結局及其后代發育不良有關[2]。本研究通過對妊娠中晚期甲狀腺功能及抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)的檢測，分析TPOAb在妊娠中晚期的變化特點，探討妊娠中期單純性TPOAb陽性和單純性低甲狀腺素(T4)血癥對妊娠結局的影響，為今后的臨床觀察與干預提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年5月至10月于南京醫科大學附屬婦產醫院產科產前門診行產前檢查的孕中期婦女，年齡范圍為19～44歲，年齡(28.83±3.62)歲，孕20～27周。入選孕婦均滿足以下條件：(1)無甲狀腺相關疾病的個人史及家族史；(2)妊娠前及妊娠期間未服用影響甲狀腺功能的藥物(雌激素類除外)：(3)妊娠早期及中期TPOAb均陰性；(4)查體未觸及甲狀腺腫大；(5)無嚴重妊娠并發癥；(6)單胎妊娠；(7)無其他自身免疫性疾病。共篩出孕婦2 300例，用于制定孕中期甲狀腺功能正常值的參考范圍。被剔除的妊娠中期TPOAb陽性孕婦有167例。孕婦于孕20～27周、孕30～34周及孕36～40周分別定量檢測血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TPOAb水平，孕期均定期產檢，最長每4周產前檢查一次，追蹤孕期病情變化直至分娩。本研究獲南京醫科大學附屬婦產醫院倫理委員會批準，患者或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1檢測方法 采取受試者清晨空腹肘靜脈血3 mL，以3 000 r·min-1、10 min離心標本，分離血清后，采用化學發光免疫法測定FT4、TSH、TPOAb水平。所有檢測均采用德國羅氏化學發光分析儀Roche Cobas e 602及配套試劑完成，各指標的批間變異和批內變異均<5%。

1.2.2診斷標準 妊娠婦女以美國國家臨床生化研究院(NACB)[3]推薦的方法，以第2.5和第97.5百分位作為TSH和FT4正常值的下限和上限，確立孕中期甲狀腺功能正常值的參考范圍，TPOAb以生產廠家提供的參考值0～34 IU·mL-1為正常值，TPOAb>34 IU·mL-1為陽性。根據本研究建立的妊娠中期參考范圍，對妊娠中期甲狀腺功能異常患病率進行統計分析，甲狀腺功能異常的診斷標準參照2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[4]，其中單純甲狀腺自身抗體陽性是指TPOAb>34 IU·mL-1、不伴有血清TSH和FT4異常，單純性低甲狀腺素(T4)血癥以FT4水平低于正常參考值范圍的第5百分位數、血清TSH和TPOAb水平正常為標準。

1.2.3觀察終點 以妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、羊水異常(包括羊水過多及羊水過少)、胎位異常(包括臀位或橫位)、胎盤異常(包括胎盤形態異常、胎盤粘連、前置胎盤、胎盤早剝、胎盤絨毛膜羊膜炎)及臍帶異常(包括臍帶繞頸、臍帶繞體、臍帶脫垂、臍帶真結、臍帶扭轉)為妊娠并發癥的觀察終點，以妊娠丟失(包括流產及死胎)、早產、胎兒窘迫、新生兒窒息、胎兒發育異常、胎兒生長受限、巨大兒、有指征剖宮產、產后出血為妊娠結局的觀察終點，對各組發生率或發病率進行統計分析。

表1 妊娠中期甲狀腺功能異常患病率比較/例(%)

注：“—”表示此項無數據

1.3統計學方法全部檢測數據均輸入Excel表，應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。觀測資料主要為計數資料，組間比較為χ2檢驗(常規χ2檢驗或校正χ2檢驗)，其中TPOAb滴度為非正態的計量資料，采用非參數檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1參考值的確定2 300例孕婦作為本研究制定妊娠期甲狀腺功能實驗室正常值參考范圍的對象，經正態性檢驗，血清FT4符合正態分布，TSH、TPOAb符合非正態分布。妊娠中期FT4的參考值為9.82～16.77 pmol·L-1、TSH的參考值為0.60～4.88 mIU·L-1。

2.2甲狀腺功能異常患病率比較2 300例孕婦TPOAb陰性，納入TPOAb陰性(-)組；167例孕婦TPOAb陽性，納入TPOAb陽性(+)組。分別統計兩組臨床甲狀腺功能減低、亞臨床甲減、臨床甲狀腺功能亢進、亞臨床甲亢、單純性甲狀腺自身抗體陽性者及甲狀腺功能正常者例數(見表1)。兩組比較，TPOAb(+)組亞臨床甲減發病率較TPOAb(-)組高(P<0.05)，甲減、甲亢、亞臨床甲亢發病率之間均差異無統計學意義(P>0.05)，具體數據見表1。

2.3TPOAb患病率及滴度的變化805例孕婦由于拒絕檢查甲功、轉院、早產或妊娠丟失等原因未行序貫檢測，余1 662例孕婦分別于孕20～27周、孕30～34周及孕36～40周序貫檢測血清FT4、TSH、TPOAb，三個時期TPOAb陽性者分別為111例(6.68%)、73例(4.39%)及52例(3.13%)。與孕20～27周組相比較，孕30～34周組及孕36～40周組TPOAb陽性發病率均明顯下降(χ2=8.308，P=0.004和χ2=22.457，P=0.000)；以孕20～27周組的111例TPOAb陽性者為跟蹤觀察對象，三個時期TPOAb滴度的均數分別為78.94(49.65～161.30)、41.73(29.14～100.77)、32.67(18.03～81.99) IU·mL-1，TPOAb滴度進行性下降，孕20～27周組與孕30～34周組比較差異有統計學意義(Z=-5.666，P=0.000)，孕30～34周組與孕36～40周組比較差異有統計學意義(Z=-2.173，P=0.003)。

2.4妊娠中期單純性TPOAb(+)組及單純性低T4組與甲狀腺功能正常組妊娠結局及并發癥比較將接受孕期檢查的妊娠婦女2 300例中甲狀腺功能正常者2 075例作為甲狀腺功能正常組，妊娠中期單純性TPOAb(+)組及單純性低T4血癥組與正常對照組進行比較，單純性TPOAb(+)組與正常對照組妊娠并發癥及妊娠結局各指標比較均差異無統計學意義(P>0.05)，單純性低T4血癥組妊娠期糖尿病、巨大兒及有指征剖宮產明顯高于正常對照組，差異有統計學意義(分別為P<0.01、P<0.05、P<0.01)，余各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，具體數據見表2和表3。

表2 妊娠中期單純性TPOAb(+)組與甲狀腺功能正常組妊娠結局及并發癥比較/例(%)

3 討論

3.1妊娠期TPOAb陽性和低T4血癥的發生及意義甲狀腺過氧化物酶(TPO)是位于甲狀腺濾泡上皮細胞頂端的膜結合糖蛋白，是甲狀腺激素合成過程中重要的酶，其抗體稱為TPOAb。TPO和TPOAb結合的免疫反應可引起甲狀腺細胞損傷，TPOAb陽性是診斷橋本甲狀腺炎的重要指標，高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退癥的危險因素。碘缺乏是妊娠期女性發生低T4血癥的主要原因之一，女性在妊娠后至圍生期及哺乳期對甲狀腺激素的需求量明顯增加，如果存在中重度缺碘的情況下，即可發生血清游離T4水平下降，導致低T4血癥。本研究顯示妊娠中期TPOAb(+)組亞臨床甲減的發生率明顯高于TPOAb(-)組，分析原因為妊娠期甲狀腺激素需求的增加，部分孕前甲狀腺功能正常但已經受到自身免疫損傷的婦女妊娠后由于沒有足夠的甲狀腺儲備，在妊娠期逐步出現亞臨床甲減或臨床甲減。由于母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右。分娩后甲狀腺抗體滴度回升，產后6個月恢復到妊娠前水平[4]。本研究證實妊娠期隨孕周增加，TPOAb陽性率及滴度均呈逐漸下降趨勢。

表3 妊娠中期單純性低T4血癥組與甲狀腺功能正常組妊娠結局及并發癥比較/例(%)

3.2妊娠期TPOAb陽性及單純性低T4血癥與妊娠結局關系的探討近年來國內外研究顯示TPOAb陽性與妊娠婦女流產、早產、胎膜早破及產后甲狀腺炎發病風險增加相關[5-8]，TPOAb陽性母親的后代智力評分和運動能力評分均低于TPOAb陰性母親的后代[9]，但單純性甲狀腺自身抗體陽性與妊娠不良結局是否相關尚無定論：劉正云和張克勤[10]研究表明單純TPOAb陽性孕婦胎膜早破、羊水異常、胎兒窘迫患病風險增高，而妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產與健康孕婦差異無統計學意義；Haddow等[8]報道妊娠早期甲狀腺抗體陽性婦女的胎膜早破明顯增加，而早產的發生率沒有增加。本研究結果顯示單純性TPOAb(+)組妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、胎兒生長受限、妊娠丟失、早產、胎兒窘迫、新生兒窒息及產后出血等結局與正常對照組相比均差異無統計學意義，與以上研究結果均有差別，筆者分析可能與研究的觀察起始點不同、甲狀腺功能正常參考值及樣本量差別等有關，有待大樣本多中心臨床研究進一步證實。

本研究統計妊娠中期單純性低T4血癥的發病率為4.82%，與賀譯平等[11]報道的4.52%患病率一致。單純性低甲狀腺素血癥與妊娠不良結局是否相關亦無定論：Casey等[12]對17 298例妊娠期女性進行研究，未發現低甲狀腺素血癥女性存在不良妊娠結局；Cleary-Goldman等[13]對10 990例女性在孕早期和孕中期進行分析，發現孕早期時低T4血癥與早產、巨大兒有關，孕中期則與妊娠糖尿病相關。本研究結果顯示單純性低T4組妊娠期糖尿病、巨大兒及有指征剖宮產發病率明顯升高，與Cleary-Goldman等研究結果相似。

3.3妊娠期TPOAb陽性與單純性低T4血癥的臨床干預策略診治指南[4]推薦，單純性TPOAb陽性婦女妊娠期間需要定期監測血清TSH，如果TSH超過了妊娠特異的參考值范圍，應給予左旋甲狀腺素(L-T4)治療，本研究結果支持該推薦。指南同時指出單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結局和后代神經智力發育損害的證據不足，不常規推薦L-T4治療，本研究結果表明妊娠中期單純性低T4血癥與妊娠期糖尿病、巨大兒發病率及有指征剖宮產發生率升高有關，臨床是否需要干預及如何干預仍需前瞻性多中心隨機對照研究，以進一步探討低甲狀腺素血癥的處理原則。

綜上所述，妊娠中期單純性TPOAb陽性可能與不良妊娠結局及并發癥無關，妊娠中期單純性低T4血癥可能與妊娠期糖尿病、巨大兒及有指征剖宮產發生率升高有關，后期研究可繼續追蹤子代的運動及智力發展水平，以期更全面的評估妊娠中期單純性TPOAb陽性及單純性低T4血癥對子代長期的影響。