十余載群心同歸 至臻路孜孜無怠
——記北京大學血液病研究所所長黃曉軍

□ 王 涵

專家簡介：

黃曉軍，北京大學人民醫院血液病研究所所長、博士生導師。他是國家基金委創新群體，科技部、教育部創新團隊帶頭人，國家重點學科、國家臨床重點專科負責人，兼任亞太血液聯盟常委會主任、第四屆中國醫師協會血液科醫師分會會長、第九屆中華醫學會血液學分會主任委員、美國血液學會國際常委會委員、國際白血病比較研究組織（IACRLR）全球委員會委員，同時任《中華血液學雜志》總編輯，British Journal of Haematology、Journal of Hematology and Oncology、Chin Med J（Engl）副主編, Annals of Hematology高級編委等。

主持國家重點研發計劃、原“863”項目、國家杰出青年科學基金等重大課題，以通訊或第一作者在New Engl J Med、Lancet Oncol、J Clin Oncol、Blood、Leukemia、BBMT和BMT等發表SCI論文380余篇，入選2014-2017年中國高被引學者榜單（醫學）。牽頭制定17項指南/共識，移植領域的相關成果被美國、英國骨髓移植協會、美國國家癌癥研究所等共28項國際指南或共識引用。以第一完成人身份獲國家科技進步獎二等獎2項、省部級一等獎4項、吳階平醫藥創新獎，先后培養博士后6名、博士生58名、碩士生10名，北京市拔尖人才2名、科技新星1名、省級突貢專家1名。

4年，兩度榮膺國家獎，黃曉軍帶領他的血液病研究團隊積跬步、重創新，以10余年不懈探索的精神對抗困擾世界白血病骨髓移植的疑難頑疾，用多項成果繪就白血病、再生障礙性貧血、多發性骨髓瘤等惡性血液病患者的新生希望，使造血干細胞移植邁進“人人都有供者”的新時代。

當成果推廣至全國絕大多數移植中心作為臨床常規應用，療效推動了國內造血干細胞移植技術走出國門，黃曉軍還在堅守著他的“理想論”：“因為有理想，我們從進入醫學院開始就希望給病人解決問題，渴望攻克全球未曾解決的醫學難題，想要發展創建形成一個在科學探索道路上無所畏懼、永懷信心的團隊”。

要啃“硬骨頭”，力破頑疾

俗稱“血癌”，使人談之色變的白血病是人體造血系統的一種惡性疾病，在我國各年齡組惡性腫瘤的死亡率排名中均位居前列。且隨著經濟的飛速發展,特別是工業經濟的快速發展,環境污染日益嚴重,白血病患病率不斷攀升使其成為人類健康的一大威脅。“雖然醫學界對白血病的分子機制研究已取得很大進展，但具體到每個患者因何患病仍難以準確確定”。

造血干細胞移植技術一直以來憑借高存活率、高長期生存率被寄予厚望，在同胞親屬的人類白細胞抗原（HLA）完全吻合的情況下，早期技術得以有限應用。然而同胞間能夠找到適合供者的可能性約為25%～30%，骨髓庫的成功配型概率僅為11%，且由于獨生子女家庭逐漸成為主流,間接導致了白血病患者長期生存率不足30%。對此，黃曉軍說道：“供者一直是骨髓移植的瓶頸，亦是白血病患者的希望。父母與孩子之間能夠相互成為供者的單倍型造血干細胞移植研究亟待突破。”

單倍型造血干細胞移植，即在人類白細胞抗原不完全相合的情況下進行移植，“患者的父母、兄弟姐妹都可以成為供者”。有著多年血液病研究經驗的黃曉軍，始終對單倍型造血干細胞移植懷有信心。在他看來，單倍型移植雖然存在排斥率高達90%、患者生存率低等缺陷，但造血干細胞移植療法若因找不到供者而所以無法進行，那么對于高危患者來說則是生存的希望之門被無情的關閉。因此，黃曉軍搜羅大量的單倍型移植國際研究方案，尋找以往失敗的關鍵要素，運用中國的思路去突破技術禁區，將單倍型移植“搞出了名堂”。“我們能不能把T細胞的功能暫時管控起來，讓它在早期不產生抗宿主病，它輸進去以后，等過一段時間它們適應了，我們再把T細胞功能放出來，然后讓它慢慢去抗腫瘤、抗感染，所以我們鎖定了G-CSF。”

憑著一股敢想敢干的勁頭，黃曉軍及其團隊打破舊規則，基于G-CSF的特殊免疫耐受機制，使造血干細胞移植治療白血病不再受到“配型相合”的限制，實現了效果顯著的“父母供子女、子女供父母”等單倍體移植模式,突破了長期困擾骨髓移植的供者來源缺乏這一世界醫學難題，他們組織創建個性化單倍型移植方案、供者優選原則、優化的感染防治等關鍵技術，形成了原創單倍型相合移植體系。

2016年2月18日，在國際血液研究領域中的頂級學術會議——美國骨髓移植會議（ASBMT）上，黃曉軍受邀作為首位登上會議演講臺的中國人介紹了“不去T細胞單倍型造血干細胞移植供者優化選擇體系”。被國際醫學界稱為骨髓移植的“北京方案”由此打響，而后還被寫進國際權威教科書及美國骨髓移植學會教材。黃曉軍也因此被授予歐洲骨髓移植協會圣安東尼成就獎、第四屆國際惡性血液學大會杰出貢獻獎等榮譽。

北京大學血液病研究所團隊獲2017年度國家科學技術進步獎二等獎，這是該團隊第二次榮獲國家獎。

除了被推廣至全國絕大多數移植中心作為臨床常規應用，“北京方案”還獲得包括意大利、以色列、韓國等國家在內的幾十個海外中心的青睞。近10年來，全球50%以上單倍型移植病例使用了相關技術，近2萬白血病患者重獲新生，單單黃曉軍所率領的團隊每年完成異基因造血干細胞移植就已經超過了700例。因此，北京大學血液病研究所也成為了全球最大的異基因及單倍型移植中心。

深化問題研究，細水流長

去T單倍型相合移植的免疫學理論奠基人——以色列學者Yair Reisner教授指出：“黃曉軍等人建立的單倍型相合移植方案降低了死亡率、提高的長期生存率。”德國圖賓根大學的海倫格爾教授也曾公開表示，“北京方案”提出的供者選擇原則將使眾多患者受益，應該在全球血液醫學界進一步得到推廣應用。

回憶研究歷程，從發現到理論依據確立，從實施到案例數據收集，黃曉軍及其團隊走過的路遠比想象中要復雜。

2001年，黃曉軍團隊實施了第一例不去T細胞單倍型造血干細胞移植手術。3年后，案例數量達到100例，越來越多的患者從生死的邊緣被拉回。于是，黃曉軍團隊面向世界公布：造血干細胞移植供者來源難題破解，北大人民醫院血液病研究所建立“HLA不合造血干細胞移植技術體系”，從配型、抗排斥、抗感染、復發等諸環節有效解決了難題。也正是從那時起，圍繞項目成果及數據真實性的討論日益增多，各方質疑和挑戰帶來的沖擊撲面而來，他們說“中國人的結果，你也信？”

“科學講究重復性，創新必然經歷非議。新的東西本來就不完善，越多的質疑和挑戰，越能幫助成果盡快成長。”頂住外界壓力，黃曉軍安撫團隊、堅定意志，積極展開學術交流探討的同時，不斷深化研究問題的層次性。基于對G-CSF和抗胸腺球蛋白誘導免疫耐受、外周血和骨髓移植物混合應用是移植成功關鍵的認識，他們建立了基于G-CSF誘導免疫耐受治療再生障礙性貧血及白血病的其他原創性預處理方案；在國際上首次證實供者淋巴細胞輸注可安全用于單倍型移植后白血病復發的防治；提出了被國際認可的單倍型供者優化選擇原則：即首選年輕、男性、非遺傳母系抗原不合供者，證實基于白細胞抗原相合程度的傳統選擇理論不適于單倍型移植；創建了國際原創、以分層乃至個體化治療為特色的移植后白血病復發及移植物抗宿主病新型防治體系……

有數據顯示，北京大學血液病研究所接收的單倍型移植治療標危白血病患者，3年內無病生存率達到68%～74%，高危白血病為49%，整體優于國際同期移植中心，有效減緩了白血病移植患者發病速度，增強了造血干細胞移植領域的技術發展能力。與此同時，黃曉軍團隊所開展的系列研究成果發表于國內外骨髓移植高水平期刊，2014年和2018年，關于血液病的重大發現更被國際血液學領域的頂級學術期刊——Blood以封面焦點論文形式進行刊登。

依托北京大學血液研究所創建的優勢資源平臺，整合前人對血液病學研究的關鍵綜合技術，以黃曉軍為領銜的項目團隊通過不斷完善方案設計，用療效事實擊破“刻板偏見”。“這就是一個成長的過程，會感悟到很多東西，也會因此變得更為強大。”近幾年，輾轉于全球高水平骨髓移植會議，以特邀報告、國際會議報告的形式積極推廣“北京方案”，黃曉軍受到了來自各方的肯定，榮獲中國醫學科學家獎、吳階平醫藥創新獎等。除此之外，他的科研隊伍也收獲了包括科技部創新團隊、國家基金委創新群體等榮譽稱號。

科研與臨床，不可缺一

2018年1月8日，在人民大會堂隆重召開的國家技術獎勵大會上，以“北京方案”為原型，經過深化發展的“單倍型相合造血干細胞移植的關鍵技術建立及推廣應用”項目獲得了2017年度國家科技進步獎二等獎。這是對以黃曉軍為首的研究隊伍的崇高表彰，也是對創新技術發展的深切期許。

帶領團隊進行查房

數年來的研究成果備受關注，由瓶頸突破、療效提升到屏障建立，黃曉軍在科研的每一步都力求至臻。團隊建立的免疫抑制的預防新方案、個性化診療方案，使高危人群Ⅱ Ⅳ度移植物抗宿主病發生率由48%降至21%，使難治白血病無病生存率達到53%～64%。尋找機制、摸索規律，基于1210例單倍型移植臨床實踐基礎的系統研究，他們建立的單倍型移植供者“優化選擇法則”，憑借高度的可靠性現已成為國內外指導臨床實踐的范本。結合自身經驗組建的適合單倍型移植特點的感染防治體系，避免了更多人受到惡性血液疾病的折磨，打造出全新的預防安全屏障。

不論是立足科研機理還是深扎臨床實踐基礎，要有所發現、有所發展，在黃曉軍看來，知識、邏輯、動態分析和經驗不可或缺。“西醫是診斷導向型。是什么疾病導致的？病理生理基礎是什么？所有一切都要以診斷為中心。如何做診斷鑒別？第一是知識和邏輯，臨床上有很多指南。第二靠動態分析，根據病情變化不斷評估、檢討、修正之前的診斷。第三靠經驗，經驗性治療也是診斷鑒別的一部分。”所以，黃曉軍常常“難為”他的主治醫生們，把每一次出診、查房變成一次次考試，而邏輯關系清楚與否便成了每個醫生在匯報病例時最基本的考察項。

“至少在引領性的大學醫院里，醫生應該做科研。”作為臨床醫生，黃曉軍不止一次強調科研的重要價值。臨床有著與疾病接觸最近的距離，能夠切實了解最接近“真相”的事實。身為這種獨特優勢的擁有者，在黃曉軍看來，國家的醫務工作人員需要加強臨床研究的意識和素養，為解決重大疑難疾病和推動醫學進步出一份力。多年來他以身作則，帶領研究團隊持續書寫血液病學新發展：2011年,“異基因造血干細胞移植后移植物抗宿主病早期預警與干預技術及應用”項目獲高等學校科學研究優秀成果獎一等獎；2012年,“異基因造血干細胞移植后移植物抗宿主病的早期預警與干預”項目獲中國抗癌協會科技獎二等獎；2014年,“移植后白血病復發及移植物抗宿主病新型防治體系建立及應用”項目獲國家科學技術進步獎二等獎；2016年，“單倍體造血干細胞移植的關鍵技術建立及推廣應用”獲中華醫學科技獎一等獎……這些獎項背后是經多年凝結而成的科研碩果，更代表著一個團隊永不停歇的追逐與拼搏。

北京大學血液病研究所移植團隊合影

打造一流隊伍，責無旁貸

從2004年接任北京大學血液病研究所所長以來，黃曉軍除了繼續踐行作為科研、臨床醫療工作者的義務，更明確了肩頭所增添的一份責任。“考核我作為所長干得好不好，不是看我個人成績是否突出，而要看我是否帶出了一個人才團隊。”

聚焦世界性難題，黃曉軍先后帶領團隊圍繞核心科學問題——免疫耐受和免疫重建，在國家重點研發計劃、原國家“973”和“863”計劃、國家自然科學基金重點項目等支持下取得了多項奪目成果。與此同時，他們還證實了口服砷劑可替代靜脈砷劑治療急性早幼粒白血病，并進一步闡明砷劑耐藥新機制，證明口服砷劑聯合維甲酸可治愈非高危急性早幼粒白血病；實現了t（8；21）AML等白血病分層診療，改變歐洲指南中該型白血病移植適應癥；實現了慢性粒細胞白血病分子檢測國際標準化并帶動全國推廣普及分層診療……

幾年間，北京大學血液病研究所呈現整體快速發展勢頭，醫技護隊伍發展壯大為370余人，形成了造血干細胞移植、白血病、出凝血疾病、骨髓瘤/淋巴瘤、骨髓增殖性疾病等6個臨床專業研究方向。研究所創建的關鍵技術改變、影響、納入歐美29項指南或共識，研究團隊連續4年蟬聯中國最佳專科聲譽排行榜綜合醫院第一位，獲中國最佳臨床學科評估排行榜第一位。

“有理想、很團結”，這是黃曉軍對于自身團隊的評價。他表示，每一個成員工作起來都很“拼”，晚上八九點回家，周末工作是家常便飯。在他的領導下，隊內形成了濃郁的向上氛圍，即便在下鄉支邊、臨床工作的間隙也會擠出時間翻看文獻、瀏覽文章。在核心成員的小組會上，黃曉軍總是千叮萬囑：“既然把你們放在重要崗位上，你們就要勇于承擔責任，要不斷給自己塑形，形成自己的特色。一群努力、優秀的人聚在一起，同舟共濟，才會形成一個團隊偉大的力量。”

強調整體發展和團隊氛圍，黃曉軍指出：“我們的文章以臨床和轉化為主，基礎偏弱，所以要引進人才、加強基礎研究，在更高戰略層面提出問題。”同時他注重中青年人才的培養，不但運用個性化研究方向使他們各盡所長，還盡量爭取讓他們在國內外會議發言中“拋頭露面”的機會。而這一點從同事的講述中可見一斑：“他能把你的長處發揮到極致，對于你的短板，他也會替你想辦法去挖掘，實在挖掘不出來就規避，臨床和科研上都是如此。”“他擅長管理團隊，讓成員們每都有自己獨立的、感興趣的方向。”

把匠心精神融入團隊發展，黃曉軍帶著他的科研隊伍赴理想之約，永無懈怠。理想究竟是什么？對他們而言，那是一種遒勁的精神力量。