中國人群尿中AD7c-NTP含量與阿爾茨海默病關(guān)系的Meta分析

易國萍，朱小英

(1、江西省宜春職業(yè)技術(shù)學(xué)院，宜春 336000；2、江西省宜春市第三人民醫(yī)院，宜春 336000)

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種主要影響認知功能的進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常見于老年性群體中。我國人群中阿爾茨海默病的患病率約為3.56%[1]，并且發(fā)病人數(shù)逐年增加。臨床中，阿爾茨海默病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)并結(jié)合其他的輔助手段，如MRI[2]等。近幾年，生物標志物的興起為疾病的早期診斷提供了有利手段，如神經(jīng)絲蛋白AD7c-NTP[3]。曾有多數(shù)研究報道阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于“正常”對照人群。通過文獻閱讀發(fā)現(xiàn)，關(guān)于AD7c-NTP的研究多數(shù)集中于中國人群中，但各研究報道的AD7c-NTP在阿爾茨海默病尿中的含量不盡相同。因此本研究擬首次運用Meta分析的方法計算我國阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP的含量水平，以期為該生物標志物在阿爾茨海默病臨床診斷中的應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與剔除標準 納入標準：⑴研究對象病例為阿爾茨海默病患者，對照為非癡呆等精神疾病人群或者健康人群；⑵文中明確了阿爾茨海默病的病例診斷標準；⑶文中提供了用于計算效應(yīng)值的數(shù)據(jù)（病例組和對照組的樣本量、均數(shù)、標準差等或者可以其他數(shù)據(jù)進行相互轉(zhuǎn)換）；⑷研究設(shè)計為病例-對照研究；⑸語種僅限中文和英文；⑹發(fā)表時間截止至2017年2月。剔除標準：⑴原始數(shù)據(jù)不全；⑵重復(fù)發(fā)表文獻；⑶非中國人群；⑷不符合納入標準要求。

1.2 檢索策略 電子檢索PubMed-Medline、EMBase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中有關(guān)尿中AD7c-NTP與阿爾茨海默病關(guān)系的文獻。英文檢索詞為：alzheimer’s disease/AD/senile dementia、AD7c-NTP、case-control study；中文檢索詞為：阿爾茨海默病/老年癡呆/老年性癡呆、AD7c-NTP、病例對照研究。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)收集 兩位研究者按照預(yù)先設(shè)定的文獻納入和剔除標準，獨立篩選文獻，并提取數(shù)據(jù)。若有疑義時則由第三個研究者與之商討后決定。文獻提取的信息內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表時間、研究對象年齡、病例診斷標準、研究對象的樣本量、尿中AD7c-NTP的均數(shù)和標準差等。

1.4 質(zhì)量評價 對納入的研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的觀察性研究偏倚風(fēng)險評估工具 （NOS量表）進行方法學(xué)的質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計分析 運用Stata v12.0軟件進行統(tǒng)計分析，效應(yīng)量為加權(quán)均數(shù)差（WMD）。采用Q統(tǒng)計量檢驗有無異質(zhì)性，P≤0.10時，認為各研究間存在異質(zhì)性；P>0.10則無異質(zhì)性。采用I2判定異質(zhì)性的程度，I2≤25%為低異質(zhì)性，25%75%為高異質(zhì)性。當無異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若有，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用倒漏斗圖及Begg檢驗評估發(fā)表偏倚。敏感性分析采用單項剔除后重新合并效應(yīng)量的方法，評估結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻研究基本情況 依據(jù)既定的檢索策略共檢索出相關(guān)文獻351篇，經(jīng)過篩選，剔除不符合納入標準的研究后，共選出13篇文獻[4-16]，文獻檢索流程圖見圖1。13個研究共涉及研究對象2537例，包含阿爾茨海默病患者1036例，對照1501例；英文文獻1篇[7]，中文文獻12篇。納入文獻研究的基本情況見表1。

2.2 質(zhì)量評價 對納入的13篇文獻研究利用NOS量表進行文獻質(zhì)量評價，表1顯示納入的文獻中1篇6分，6篇7分，6篇8分，提示中至低度偏倚風(fēng)險（見表 1）。

圖1 檢索流程圖

2.3 Meta分析 對納入的13篇文獻研究利用Stata v12.0軟件進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各研究間的異質(zhì)性較大（Q=512.72，P<0.001；I2=97.7%）。 采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51），提示阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于對照組。

2.4 發(fā)表偏倚評價 圖2漏斗圖結(jié)果顯示，本研究可能存在一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險；然經(jīng)Begg檢驗顯示z=1.16，P=0.246>0.05，提示無發(fā)表性偏倚。

圖2 阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量測定的漏斗圖

2.5 敏感性分析 對納入分析的13篇文獻研究經(jīng)單項逐一剔除后，合并剩余研究的效應(yīng)值，并與總研究的效應(yīng)值進行比較，研究結(jié)果顯示，本研究的結(jié)果穩(wěn)健性較好。

表1 納入研究的基本情況

3 討論

據(jù)報道，世界上每10萬60歲以上老年人中，約有1275例阿爾茨海默病患者[16]。我國目前約有阿爾茨海默病患者310萬人，并且隨著人口老齡化的加劇，發(fā)病人數(shù)以每年30萬人的速度遞增。阿爾茨海默病給家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[17]。

阿爾茨海默病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，近幾年，生物標志物的研究為阿爾茨海默病的早期診斷提供了有力支撐。研究發(fā)現(xiàn)AD7c-NTP在阿爾茨海默病患者腦中呈現(xiàn)分泌性上調(diào)表達，可在早期或較嚴重患者的腦脊液和尿液中檢測到，并與病情的嚴重程度相關(guān)[18]。Zhang等[19]綜述了9篇關(guān)于尿AD7c-NTP診斷阿爾茨海默病的實驗研究，發(fā)現(xiàn)其靈敏度和特異度均比較好（靈敏度0.87，特異度0.89），可見尿中AD7c-NTP用于診斷阿爾茨海默病可能具有非常重要的臨床價值。然而通過文獻閱讀發(fā)現(xiàn)，目前尚無關(guān)于阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP與其發(fā)病關(guān)系的系統(tǒng)評價，因此本研究以中國人群為研究對象首次較系統(tǒng)的分析尿中AD7c-NTP含量對阿爾茨海默病發(fā)病的風(fēng)險。

通過對電子檢索的13篇有關(guān)尿中AD7c-NTP與阿爾茨海默病關(guān)于的病例對照研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP普遍高于正常對照組，合并效應(yīng)值WMD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51）， 提示尿中高水平的 AD7c-NTP可能是阿爾茨海默病發(fā)病的危險因素。此結(jié)果的發(fā)現(xiàn)對于阿爾茨海默病的早期臨床診斷和做好三級預(yù)防具有重要意義。

在國外，關(guān)于阿爾茨海默病患者尿AD7c-NTP的病例對照研究非常少，Munzar等[20]以美國82例阿爾茨海默病研究對象的晨尿為樣本，發(fā)現(xiàn)其尿中AD7c-NTP含量顯著高于非阿爾茨海默病組和非癡呆組，此結(jié)果與我國的研究基本一致。

然而，本研究中存在幾個不足之處：一是本研究結(jié)果以病例對照研究為基礎(chǔ)，由于其自身的局限性，研究結(jié)論仍需要前瞻性研究進一步證實；二是本研究對象的范圍僅限于中國人群，那么在國外其他人種群體中是否存在相同的結(jié)果仍需進一步研究；三是性別差異無法計算，曾有研究報道女性尿中AD7c-NTP水平高于男性[21]，然而由于各文獻數(shù)據(jù)資料的限制本研究無法確定尿AD7c-NTP是否存在性別差異。