釔-90微球在治療手術(shù)不可切除且化療耐藥的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用
——釔-90微球放射栓塞系列回顧（七）

劉瑞青， 賈中芝， 曹會(huì)存， 曹廣劭， 黃浩哲， 王維平

結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官是肝臟，約50%患者在疾病的進(jìn)程中發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移［1］，且對疾病的預(yù)后有著重大的影響。外科手術(shù)切除仍然是公認(rèn)的治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但僅有不足25%患者有機(jī)會(huì)接受外科手術(shù)治療［2］，并且大部分患者術(shù)后仍會(huì)復(fù)發(fā)［3-4］。對于不可切除的CRCLM患者，系統(tǒng)化療和靶向藥物治療可以使部分患者的腫瘤病灶縮小，并或可重新獲得外科手術(shù)機(jī)會(huì)［2，5-6］，但對于不可切除且化療耐藥的CRCLM患者，目前可供選擇的局部治療雖然方式眾多［7-9］，但都沒有取得理想的效果。

釔-90（90Y）微球放射栓塞治療在不可切除且化療耐藥的CRCLM中已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道［10-12］，本文將對90Y微球放射栓塞治療不可切除且化療耐藥的CRCLM患者中應(yīng)用的有效性和安全性作一系統(tǒng)性回顧和分析。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索范圍：PubMed（1991年1月1日至2017年12 月 31 日）；關(guān)鍵詞：（colorectal cancer）和（liver metastases或 hepatic metastases）和（radioembolization或yttrium 90或90Y或90Y或TheraSphere或SIR spheres或selective internal radiation therapy或SIRT）。限制條件：①語種為英語；②人類。另外，對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工搜索，篩選可能遺漏的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床性研究，包括前瞻性及回顧性研究；②研究對象必須為不可手術(shù)切除且化療耐藥的CRCLM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①meta分析、信件、述評和專家觀點(diǎn)；②當(dāng)某醫(yī)療中心因增加患者數(shù)量或延長隨訪時(shí)間而發(fā)表多篇相關(guān)研究時(shí)，只納入最新的研究報(bào)道。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 提取的數(shù)據(jù)包括：病例數(shù)、男性患者比例、年齡、病灶位置、腫瘤負(fù)荷、肝外轉(zhuǎn)移比例、平均接受化療方案數(shù)、既往肝轉(zhuǎn)移瘤接受治療方案比例、放射劑量、90Y治療后是否接受化療、中位隨訪時(shí)間、腫瘤緩解率（tumor remission rate，TRR）、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）、無疾病進(jìn)展時(shí)間（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、生存率以及并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

并發(fā)癥是指90Y微球治療時(shí)發(fā)生非靶血管栓塞所引起的組織或器官的放射性損傷，通常為肝外組織或器官，如食管下段、胃腸道、肺，也可以為正常肝臟組織。不良反應(yīng)是指90Y微球治療后出現(xiàn)的非特異性臨床癥狀，常見的臨床癥狀包括乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、以及發(fā)熱［13］。

1.2.3 療效評估以及生存期計(jì)算 治療效果參考實(shí)體腫瘤治療療效評估標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）或改良版 RECIST對肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行評估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。 TRR、TTP、PFS、OS和生存率均從接受90Y放射栓塞治療時(shí)開始計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索共獲得264篇文獻(xiàn)，最終入組21項(xiàng)臨床研究（圖1），包含1 923例患者。在21項(xiàng)研究中，7項(xiàng)為前瞻性研究，14項(xiàng)為回顧性研究，其中1項(xiàng)Ⅱ期研究（Ⅱ級證據(jù)）［14］和 20項(xiàng)觀察性研究（Ⅲ級證據(jù)）［12，15-33］。 排除的文獻(xiàn)共 243 篇文獻(xiàn)，包括 75篇綜述、5篇個(gè)案報(bào)道、2篇述評、2篇meta分析、44篇不全是化療耐藥或不能手術(shù)的研究、8篇增加病例數(shù)量或延長隨訪時(shí)間的研究，以及107篇其他研究。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 患者疾病相關(guān)特征特點(diǎn)

在21項(xiàng)研究中，1 923例患者的中位男性患者比例為67.9%（53.3%～83.3%），中位年齡為62.4歲（56～67歲）；病灶累及肝臟兩葉、腫瘤負(fù)荷小于25%，肝外轉(zhuǎn)移以及肝轉(zhuǎn)移瘤接受手術(shù)切除的患者中位比例分別為75.4%（7%～95%）、64.5%（40%～92%）、41.2%（6%～85%）和 21.1%（0～46%）。 化療方案數(shù)平均為2.7種（2～4種），接受90Y的中位放射劑量為1.8 GBq（0.9～2.5 GBq）。共有17篇研究應(yīng)用SIR-Sphere，3篇研究應(yīng)用 TheraSphere，1篇研究使用了SIR-Sphere和TheraSphere兩種微球。表1總結(jié)了21項(xiàng)研究的患者統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和腫瘤特點(diǎn)。

2.3 療效評估

中位隨訪時(shí)間為13.4個(gè)月（4～47個(gè)月），其中13項(xiàng)研究報(bào)道了腫瘤緩解率，治療后3個(gè)月的中位CR、PR、SD 和 PD 率分別為 0.9%（0～5%）、23.0%（0～46.9%）、35.4%（10%～71%）和 26.5%（4%～71%）；報(bào)道中位肝內(nèi)TTP、PFS以及OS的文章數(shù)目不一，分別涉及5篇、6篇和21篇，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析后，中位肝內(nèi)TTP、PFS以及OS分別為6.0個(gè)月（1～15個(gè)月）、4.8個(gè)月（1～9個(gè)月）和 9.8個(gè)月（4～15個(gè)月）。對于生存率，各研究中隨訪時(shí)間有較大的差異，只有1項(xiàng)研究報(bào)道60個(gè)月生存率，即7%；有3項(xiàng)研究報(bào)道36個(gè)月生存率，中位14%（13%～15%）；5項(xiàng)研究報(bào)道24個(gè)月生存率，中位17.9%（29%～52%）；6項(xiàng)研究報(bào)道12月生存率，中位41.2%（29%～52%）；共有5項(xiàng)研究報(bào)道6個(gè)月生存率，中位65.6%（53%～85%）。表2總結(jié)了21項(xiàng)研究所包括的病例數(shù)、療效和生存率具體情況。

2.4 并發(fā)癥及不良反應(yīng)

在21篇文獻(xiàn)中，有19篇（1 860例患者）報(bào)道了90Y放射栓塞相關(guān)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。表3列出了納入患者并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）是最常見的并發(fā)癥，中位發(fā)生率為13.8%（0～83%），其中1例出現(xiàn)了肝衰竭。放射性膽道系統(tǒng)損傷的中位發(fā)生率為1.3%（0～5%），其中包括17例膽囊炎和3例膽道狹窄。放射性胃腸潰瘍和腸炎的中位發(fā)生率分別為4%（0～10%）和0.8%（0～5%）。另外，有8篇文章報(bào)道了繼發(fā)性胸腔積液，中位發(fā)生率為0.5%；2篇文章報(bào)道了血細(xì)胞減少情況，發(fā)生率分別為 2%和 12%，1 篇［15］研究報(bào)道了 7%（3/42）的患者出現(xiàn)皮膚炎，其中2例表現(xiàn)為為面部潮紅，1例表現(xiàn)為皮疹。

不良反應(yīng)主要包括乏力、腹痛、惡心/嘔吐及發(fā)熱，這些癥狀的中位發(fā)生率分別為：29%、25.4%、18%和4.3%，其中1～2級中位發(fā)生率為47.8%（22%～95%），3～4級中位發(fā)生率為3.3%（0～9%）。

3 討論

隨著新的化療藥物和生物制劑的不斷出現(xiàn)，采用一線化療藥物治療手術(shù)不可切除CRCLM患者的生存率已經(jīng)有了明顯的提高。聯(lián)合氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑等方案，腫瘤的反應(yīng)率為50%～56%，中位生存期為 6.4～12.9 個(gè)月［34-36］。 另外，有4%～37%的少數(shù)患者在一線化療之后成功降期，從而可以進(jìn)行手術(shù)切除［37-38］。但是，也有相當(dāng)部分患者對化療無效，即手術(shù)不可切除且化療耐藥。對于CRCLM患者的治療手段非常有限，而且肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤是導(dǎo)致死亡的主要原因［39］。所以，局部控制肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤對于CRCLM患者治療和預(yù)后中起著重要作用。

表1 21項(xiàng)臨床研究患者的特點(diǎn)

表2 接受90Y微球放射栓塞的CRCLM患者療效及總生存期

表3 接受90Y微球放射栓塞的CRCLM患者術(shù)后并發(fā)癥及副作用發(fā)生比例

局部治療肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤的方法有立體定位放射治療、TACE、微波或冷凍消融等等。這些手段的選擇取決于腫瘤的大小、范圍以及所在的解剖位置［40］。90Y微球放射栓塞治療可以直接將高強(qiáng)度的放射性顆粒通過選擇性動(dòng)脈灌注進(jìn)入腫瘤組織。由于90Y具有純β射線的特性，在對腫瘤組織有強(qiáng)烈殺傷作用的同時(shí)，對射程以外的鄰近正常肝組織并不影響，是一種有效的局部治療的方法［41］。這種方法在過去的很多研究中都顯示了延長生存期和低毒性的作用［20，42-43］。

本研究所包括的21項(xiàng)90Y微球放射栓塞治療CRCLM的臨床研究中，所有1 923例患者不但失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而且很多患者曾經(jīng)接受過其他局部治療，包括肝臟部分切除（21.1%）、腫瘤消融（8.8%）以及 TACE（15.1%）。 另外，這些患者還接受了至少一種化療方案（2～4種）并且宣告失敗。需要指出的是，本研究所包括的患者中，中位肝臟兩葉侵犯達(dá)75.4%，肝外轉(zhuǎn)移為41.2%。這一群體的自然轉(zhuǎn)歸顯然是非常悲觀的。但是卻顯示90Y微球放射栓塞在這樣一群患者中，3個(gè)月獲得完全緩解為0.9%、客觀緩解率為 23.0%，疾病控制穩(wěn)定為 35.4%。從患者應(yīng)用90Y微球放射栓塞治療開始計(jì)算，mPFS為4.8個(gè)月，mOS為9.8個(gè)月，這個(gè)結(jié)果與對化療敏感的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相似［34-36］。Seidensticker等［12］比較了90Y微球放射栓塞和最佳對癥支持治療CRCLM，結(jié)果顯示前者的mOS為8.3個(gè)月，而后者僅為3.5個(gè)月。對于化療耐藥后的CRCLM采用生物制劑如西妥昔單抗中位生存期為6.1個(gè)月，帕尼單抗為6.4個(gè)月，最佳對癥支持治療為4.6個(gè)月［44-45］。所以，90Y微球放射栓塞治療使CRCLM患者的總生存率得到提高，是一個(gè)臨床值得關(guān)注和可以應(yīng)用的技術(shù)。

90Y微球放射栓塞的安全性已經(jīng)得到了大量的研究所證實(shí)。這一技術(shù)除了評估在CRCLM患者當(dāng)中的療效，同時(shí)對并發(fā)癥以及不良反應(yīng)也進(jìn)行了系統(tǒng)分析。放射性肝病是較為常見的并發(fā)癥。在所有21個(gè)納入的研究者，16篇文章對放射性肝病進(jìn)行了報(bào)道，中位發(fā)生率為13.8%。90Y微球放射栓塞所造成的肝臟損傷大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)輕微，不需要特殊治療，但也有報(bào)道其中的1例最終導(dǎo)致肝衰竭［29］。肝功能損傷與多種因素有關(guān)，如基礎(chǔ)肝臟疾病、腫瘤負(fù)荷，以及放射性劑量等等，但文獻(xiàn)沒有能夠進(jìn)一步提供這一類詳細(xì)的數(shù)據(jù)。

膽道系統(tǒng)的損傷包括放射膽管損傷或膽囊炎，前者與肝動(dòng)脈有關(guān)，后者與90Y微球栓塞膽囊動(dòng)脈相關(guān)。共有15篇納入文章報(bào)道了膽道系統(tǒng)的并發(fā)癥，中位發(fā)生率為1.3%。共有3例膽道狹窄，其中2例進(jìn)行了逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP），并進(jìn)行支架植入治療。膽囊炎的發(fā)生率較膽管狹窄常見，共有17例，其中2例對癥處理未見好轉(zhuǎn)后行外科膽囊切除，其余均對癥處理后好轉(zhuǎn)。放射性消化道損傷包括放射性胃腸炎和胃腸潰瘍，中位發(fā)生率分別為0.8%（0～5%）和4%（0～10%）。 胃腸道損傷都與非靶器官灌注放射性微球有關(guān)，其預(yù)防措施在本系列講座的二、三部分進(jìn)行了詳細(xì)的介紹［46-47］。此外有作者建議患者術(shù)后口服質(zhì)子泵抑制劑，減少胃酸分泌，減輕對胃黏膜的刺激［24］。有8篇文章報(bào)道了90Y微球放射栓塞后出現(xiàn)胸腔積液，中位發(fā)生率為0.5%。研究發(fā)現(xiàn)，放射性膽囊炎和胃腸道潰瘍的發(fā)生率隨著時(shí)間延長而增加，Bester等［27］等報(bào)道90Y治療后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)2例（0.6%）膽道損傷，6例（1.8%）胃炎，2例（0.6%）胃潰瘍，而治療后3個(gè)月又新增了11例（3.2%）胃潰瘍，6例（1.8%）膽囊炎。 因而，臨床醫(yī)生不能忽視延遲性放射性損傷，患者需要在接受治療以后至少在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。

90Y微球放射栓塞的不良反應(yīng)包括乏力、腹痛、惡心/嘔吐及發(fā)熱癥狀，中位發(fā)生率分別為29%、25.4%、18%和4.3%。與傳統(tǒng)TACE相比較，其發(fā)生率低且嚴(yán)重程度輕［13］。在我們的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1～2級栓塞綜合征占47.8%（22～95%），只需對癥處理即可，而3～4級只有3.3%（0～9%）。

本文主要的不足之處為絕大部分的研究為觀察性研究（95%），其中回顧性研究占67%，部分研究也受到樣本量的限制。另外，在納入的研究之間存在明顯異質(zhì)性，包括：1）有些研究使用樹脂微球，而其他使用玻璃微球；2）每項(xiàng)研究中，伴有肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷以及其他不良預(yù)后因素的患者比例不同；3）每項(xiàng)研究中患者的體力狀態(tài)評分以及使用的化療方案的不同；4）各中心使用的客觀療效評估方法不統(tǒng)一。以上這些差異影響研究結(jié)果的解釋。

總之，本研究證實(shí)了90Y微球放射栓塞治療手術(shù)不可切除且化療耐受CRCLM患者的有效性和安全性，這種治療方案可以提高此類患者的緩解率延長生存期，其嚴(yán)重的并發(fā)癥率低，不良反應(yīng)輕，有希望成為一種新的姑息性治療手段。