偕二氟亞甲基苦馬豆素類似物的設計與合成

張敏華，李學輝，陳 晨，蔣信義，左玲玲，徐 軍*

1.雅本化學股份有限公司，江蘇 太倉 215433；2.滬東醫院皮膚科，上海 浦東 201363

苦馬豆素是澳大利亞學者Colegate［1］首先從灰苦馬豆中分離得到的一種純毒素。我國學者曹光榮等［2］亦從黃花棘豆中分離得到，并證實了其對α-甘露糖苷酶有很強的抑制作用。顧柏群等［3］進一步證實在莖直黃芪、變異黃芪中也含有苦馬豆素?？囫R豆素作為高效的α-葡萄糖苷酶抑制劑，不僅具有抗腫瘤作用［4］，還具有抵抗病毒傳染包括抑制HIV-1的效果［5］。因此，苦馬豆素吸引了眾多有機合成化學家和藥物化學家的興趣，已經有三十多條合成路線被報道［6-7］，但對其構效關系的研究報道較少［8］。

然而，Tyler小組對與苦馬豆素結構［圖1（a）］相似的栗精胺的構效關系做了大量系統的研究工作。該小組在1995、1997年分別對栗精胺的C-8［9］、C-1和C-7位［10］羥基進行修飾后發現：栗精胺分子結構［圖1（b）］中的C-1位羥基及其構型是影響其生物活性的關鍵位點，其手性是糖苷酶對氮糖識別的關鍵。該羥基的缺失會導致活性的喪失。而C-7位和C-8位的羥基對于生理活性的影響不是很大，對它們的改造雖會使分子的生物活性略有降低，但卻能夠提高分子對不同糖苷酶的抑制選擇性。因此，將栗精胺C-7位和C-8位的羥基改造為其它基團或改變其手性，就可能尋找出選擇性抑制不同類型糖苷酶的氮糖。

圖1 （a）苦馬豆素結構，（b）栗精胺結構Fig.1 Structures of（a）swainsonine，（b）castanospermine

對天然產物進行含氟改造是研究天然產物構效關系的重要手段之一。同時，將氟原子或含氟基團選擇性地引入有機分子能顯著改變原有分子的生理活性，可獲得更多具有潛在生物活性的分子［11-12］?！?br>