TNNI3K抑制劑3D-QSAR的研究及虛擬篩選

徐聞曦，蔡曉然，鄭小嬌，劉根炎，巨修練

武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205

肌鈣蛋白I相關(guān)激酶（TNNI3K）是一種心肌特異性激酶［1］。它包含三個(gè)可識(shí)別的結(jié)構(gòu)域：N-末端的十個(gè)錨蛋白重復(fù)序列，一個(gè)中心蛋白激酶結(jié)構(gòu)域和C末端富絲氨酸結(jié)構(gòu)域［2］。TNNI3K是促進(jìn)分裂原活化蛋白激酶（MAP3K）的超家族成員［2］，然而目前僅有一個(gè)TNNI3K上游靶點(diǎn)被闡明，其余靶點(diǎn)尚不明確［3］。對(duì)TNNI3K在心臟生物學(xué)中的作用知之甚少。據(jù)Vagnozzi等［4］研究發(fā)現(xiàn)TNNI3K會(huì)加重缺血/再灌注損傷，氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞死亡。TNNI3K介導(dǎo)的損傷通過(guò)產(chǎn)生更多線粒體超氧化物及破壞線粒體功能發(fā)生，并且在很大程度上依賴于p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活。TNNI3K被抑制能夠減少線粒體超氧化物產(chǎn)生，保留心臟功能并限制慢性不良重塑［4］。這項(xiàng)研究結(jié)果表明TNNI3K調(diào)節(jié)缺血性心臟再灌注損傷，是急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）的治療新靶點(diǎn)。并且TNNI3K僅在心臟中表達(dá)，所以靶向TNNI3K的抑制劑可能相對(duì)比較安全。

本文通過(guò)Brain等［5］研究得到的TNNI3K抑制劑構(gòu)建CoMFA及TopomerCoMFA模型對(duì)TNNI3K抑制劑進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究。并通過(guò)已構(gòu)建的 TopomerCoMFA 模型結(jié)合 Topomer search［6］技術(shù)對(duì)ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基于R基團(tuán)的虛擬篩選，最終整合得到25個(gè)分子，這些分子預(yù)測(cè)活性均高于建模分子中活性最高者。將這些分子對(duì)接到TN?NI3K蛋白上，篩選得到11個(gè)分子可以作為潛在的TNNI3K抑制劑，為TNNI3K的優(yōu)化設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)和進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及其預(yù)處理

本研究所涉及的所有計(jì)算工作都在WIN7系統(tǒng)SYBYL-X 2.1軟件上完成。除特別指出外，計(jì)算參數(shù)均為缺省值。……