右美托咪定聯合氟哌利多預防卡貝縮宮素誘發剖宮產術中不良反應的效果觀察

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(1.西安交通大學第一附屬醫院麻醉科，陜西 西安 710061；2.西安航天總醫院麻醉科，陜西 西安 710100)

卡貝縮宮素(Caebetocin)由瑞典輝凌制藥有限公司研制開發，并于1990年應用于臨床，是一種人工合成的長效催產素受體激動劑擬似物，目前在23個國家地區用于硬膜外或腰麻下剖宮產術后以預防子宮收縮乏力[1]。與傳統催產素制劑相比，卡貝縮宮素具有起效迅速、效果持久、應用便捷等特點[2]，但靜脈注射卡貝縮宮素后不良反應發生率常高達10%～40%，主要包括惡心、腹痛、瘙癢、面色潮紅、嘔吐、熱感、低血壓、頭痛和震顫，還會引起背疼、頭暈、口中金屬味、貧血、出汗、胸痛、呼吸困難、寒戰、心動過速和焦慮等不良反應。這些不良反應不僅會影響產后恢復，還給產婦帶來極大的風險和痛苦。右美托咪定(Dexmedetomidine)是一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有較高的α2受體選擇性，兼具鎮痛鎮靜作用[3]、對呼吸影響輕微[4]，并對椎管內麻醉引起的寒戰反應具有抑制作用[5]；氟哌利多(Droperidol)為傳統的椎管內麻醉輔助藥物，有神經安定、止吐及增強鎮痛藥的鎮痛作用。本研究擬觀察右美托咪定聯合氟哌利多預防卡貝縮宮素不良反應的效果，以便為臨床應用提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取西安航天總醫院2017年5月至9月足月妊娠行擇期剖宮產術患者120例，年齡22～32歲，孕周37～42周，身高155～170cm，體重55～85kg，美國麻醉醫師分級(ASA分級)Ⅰ～Ⅱ級，存在宮縮乏力因素：如精神緊張、雙胎、羊水過多、巨大胎兒、頭盆不稱、胎位異常等，術中胎兒娩出后使用卡貝縮宮素靜脈注射治療。所選產婦均排除心腦血管、循環系統疾病，呼吸系統疾病，肝、腎功能疾病，無困難氣道、對α2腎上腺素能受體阻滯劑及本研究涉及藥物過敏者。采用隨機數字表法將所有研究對象分為右美托咪定聯合氟哌利多組(DD組)、右美托咪定組(DE組)、氟哌利多組(DR組)和生理鹽水組(NS組)，各30例。本研究經西安航天總醫院倫理委員會批準，患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2方法

術前禁食6h以上，手術室溫度均為23℃、濕度為50%，入室后常規監測心電圖(ECG)、血壓(BP)、脈搏氧飽和度(SpO2)、心率(HR)，開放外周靜脈通路輸入乳酸林格液。選擇L3～4間隙，左側臥位，行腰椎-硬膜外聯合阻滯麻醉。腰麻用藥量為布比卡因7.5～10.0mg，感覺消失平面控制在T6，充分滿足剖宮產術。胎兒娩出后立即靜脈注射100μg卡貝縮宮素(商品名：巧特欣，國藥準字H20093500)，DD組靜脈注射0.2μg/kg右美托咪定(國藥準字H20110085)和1.25mg氟哌利多(國藥準字H31020895)，DE組靜脈注射0.2μg/kg右美托咪定，DR組靜脈注射1.25mg氟哌利多，NS組靜脈注射等量生理鹽水，四組均于臍帶夾閉即刻開始給藥，給藥速度為2min泵注完畢。術中并發癥處理及補救措施：出現惡心、嘔吐時給予托烷司瓊5mg；出現血壓下降，下降幅度超過基礎值的30%，給予麻黃素5～10mg或去氧腎上腺素50～100μg；出現血壓升高，升高幅度超過基礎值的30%，給予烏拉地爾10～15mg；出現胸悶氣短，給予加壓面罩吸氧及地塞米松10mg。

1.3觀察指標

記錄產婦麻醉前(T0)、胎兒娩出即刻(T1)、卡貝縮宮素給藥后5min(T2)、手術結束時(T3)的MAP、HR、SpO2，以及給予卡貝縮宮素后不良反應和Ramsay鎮靜評分。卡貝縮宮素后不良反應包括惡心、嘔吐、胸悶、寒戰、面色潮紅和心血管不良反應，Ramsay鎮靜評分：1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡、能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為呼吸反應遲鈍；6分為深睡狀態，呼之不醒。其中2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過深。

1.4統計學方法

2結果

2.1一般資料比較

四組產婦一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 四組產婦一般情況比較

2.2手術情況比較

四組產婦手術時間、術中出血量、術中輸液量比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

組別例數(n)手術時間(min)術中出血量(mL)術中輸液量(mL)NS組3045±6337±20807±13DD組3045±5319±22787±14DE組3042±6332±24790±95DR組3041±4316±14772±82F1.4091.4440.962P0.1430.1180.462

2.3術中Ramsay鎮靜評分比較

Ramsay鎮靜評分比較，DD組顯著高于NS組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，但無過度鎮靜發生，見表3。

2.4不良反應發生情況比較

2.4.1不良反應率比較

DD組惡心、嘔吐發生率顯著低于NS組和DE組，差異均有統計學意義(χ2值分別為8.438、8.366、3.606、4.630，均P<0.05)；DD組血壓降低發生率顯著低于NS組，差異均有統計學意義(χ2=3.606，P<0.05)；DD組、DE組心動過速發生率顯著低于NS組和DR組，差異均有統計學意義(χ2值分別為7.067、8.366，均P<0.05)；四組產婦胸悶、寒戰、面色潮紅、血壓升高、心動過緩的發生率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表4。

表3 四組術中Ramsay鎮靜評分比較

注：a與NS組平均得分比較，均P<0.05，DD組vs.NS組t=-9.956，DE組vs.NS組t=-7.684，DR組vs.NS組t=-4.802；

b與DD組平均得分比較，均P<0.05，NS組vs.DD組t=9.956，DE組vs.NS組t=2.723；DR組vs.NS組t=6.251。

表4 四組不良反應發生率比較[n(%)]

注：a與NS組比較，P<0.05；b與DD組比較，P<0.05。

2.4.2不良反應發生人數比較

DD組發生不良反應人數7人(23.3%)，DE組發生不良反應人數13人(43.3%)，DR組發生不良反應人數13人(43.3%)，NS組發生不良反應人數18人(60.0%)。DD組較NS組發生不良反應人數差異具有統計學意義(χ2=8.297，P<0.05)。

2.5四組產婦不同時段MAP、HR、SpO2比較

四組產婦組間組內T0、T1時平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、SpO2比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。T2與T0時刻比較，NS組、DE組、DR組的MAP、HR、SpO2，DD組MAP、SpO2差異具有統計學意義(NS組：t值分別4.437、-2.682、5.743，均P<0.05；DE組：t值分別為3.738、3.763、2.313，均P<0.05；DR組：t值分別為1.756、-5.731、2.707，均P<0.05；DD組：t值分別為3.254、2.807，均P<0.05)；T3與T0時刻比較，NS組的MAP、SpO2，DD組、DE組的MAP，DR組的HR、SpO2，差異均有統計學意義(NS組：t值分別3.198、6.361，均P<0.05；DD組：t=3.137，P<0.05；DE組：t=5.205，P<0.05；DR組:t值分別為-3.594、3.268，均P<0.05)。與NS組T2時刻比較，DD組的MAP、HR，DE組的HR，DR組的MAP差異均有統計學意義(DD組：t值分別為-2.812、2.769，均P<0.05；DE組：t=5.321，P<0.05；DR組：t=-2.172，P<0.05)；與NS組T3時刻比較，DD組、DE組HR、SpO2差異具有統計學意義(DD組:t值分別為4.101、-4.980，均P<0.05；DE組:t值分別為3.448、-3.415，均P<0.05)。與DD組T2時刻比較，DE組、DR組的HR差異具有統計學意義(DE組:t=4.548，P<0.05；DR組:t=-5.215，P<0.05)；與DD組T3時刻比較， DR組的HR、SpO2差異具有統計學意義(DR組:t值分別為-5.277、3.126，均P<0.05)。見表5。

表5 四組產婦不同時段MAP、HR、SpO2比較

注：a與T0比較，P<0.05；b與NS組比較，P<0.05；c與DD組比較，P<0.05。

3討論

3.1右美托咪定與氟哌利多藥理特性

右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素受體激動劑已經被成功用于治療小兒周期性嘔吐[6]，還可預防子宮切除術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)并使其發生率減少77.5%[7]，但機制尚不明確。可能與右美托咪定阻斷了中樞或延髓交感信號向外周釋放傳遞有關[8]。氟哌利多為丁酰苯類藥物，主要作用于多巴胺-2受體(D2受體)，抑制多巴胺對嘔吐中樞的刺激，常用于眩暈、暈動癥、使用阿片類藥物、化學嘔吐和偏頭痛所致的嘔吐。氟哌利多也作用于α腎上腺素能受體，用于PONV和化療導致的惡心嘔吐[9]。

在本研究中雖然在T2時右美托咪定聯合氟哌利多組HR較生理鹽水組顯著降低，但兩組心動過緩發生率差異無統計學意義，且MAP、SpO2變化幅度較生理鹽水組更小，產婦的血壓循環相對穩定。右美托咪定的高選擇性α2受體激動作用于血管平滑肌后可使血壓一過性增高，隨后突觸前α2a受體介導的交感作用被阻斷使去甲腎上腺素釋放減少，從而引起心率減慢和血壓下降[10]。氟哌利多具有α-腎上腺素受體阻滯作用，可松弛血管平滑肌導致血壓小幅降低。

3.2右美托咪定給藥方式

術中卡貝縮宮素起效迅速，分布半衰期5.5±1.6min，右美托咪定快速分布相的分布半衰期(t1/2)大約為6min而常規推薦負荷劑量及使用方法為1μg/kg泵注10min，但已有實驗證明椎管內麻醉平穩后靜脈注射右美托咪定0.5μg/kg可有效防止術中惡心、嘔吐的發生且使用后可穩定血流動力學，其作用主要與加強交感腎上腺素能的穩定性有關[11]。故本研究采用快速小劑量靜脈注射右美托咪定的方式給藥，負荷劑量為0.2μg/kg(為推薦劑量的20%)泵注2min，DD組、DE組中并未觀察到嚴重的不良反應。同時右美托咪定還具有抗交感作用，可舒張肺部及外周小血管，降低肺動脈壓及肺血管阻力，緩解卡貝縮宮素所導致的胸悶、面色潮紅等癥狀。氟哌利多可通過興奮β2受體，擴張氣管、支氣管，從而降低胸悶的發生率。

3.3 Ramsay鎮靜評分

對于右美托咪定聯合氟哌利多組的產婦，術中Ramsay鎮靜評分為2.7 ± 0.7，說明聯合應用具有良好的鎮靜作用。右美托咪定可作用于中樞的藍斑核部產生類似生理性睡眠的特性，使患者處于較深的鎮靜狀態也可被喚醒同時幾乎無呼吸抑制作用[12]；右美托咪定終末消除半衰期(t1/2)大約為2h且小劑量應用對術后哺乳影響甚微[13]，因此對于剖宮產患者使用有其獨特優勢。右美托咪定用于全身麻醉剖宮產術,胎兒剖出后Apgar評分,臍動脈血氣正常,說明右美托咪定可以安全用于全身麻醉剖宮產手術[14]。氟哌利多則通過抑制腦內網狀激活系統而產生鎮靜作用,但劑量過大易引起嗜睡、困倦和眩暈等癥狀。氟哌利多導致Q-T間期延長和嚴重的心律失常是其不良反應的主要關注點，但有研究表明氟哌利多肌肉注射劑量高達10mg時依然是安全、有效的鎮靜藥物[15]。

3.4結論

綜上所述，在剖宮產術中靜脈滴注0.2μg/kg右美托咪定聯合1.25mg氟哌利多可預防卡貝縮宮素不良反應。但本研究所納入樣本數量和質量可能會對研究結果產生一定的影響，可擴大樣本量繼續觀察。現部分結果產生的作用機制尚不明確，有待進一步研究。