“傳奇藥物”二甲雙胍

吳思

說到二甲雙胍，不熟悉糖尿病的普通人可能就不會認識，它就像糖尿病藥物界的一個大亨，并且是從一個一窮二白的小伙子赤手空拳打造出一片屬于自己的天下的大亨。“藥生”波瀾起伏猶如人生不可意料有艱辛有驚喜。隨著研究深入，人們驚喜的發現二甲雙胍目前涉及的領域甚至不僅限于糖尿病界，有研究證明二甲雙胍有減肥的效果，防治多囊卵巢綜合征、腫瘤等，隨著研究的深入，這個老藥愈久彌新，目前最新研究甚至發現二甲雙胍具有抗衰老效果。

讓我們一起來看看這個“傳奇藥物”的前世今生吧。與青蒿素來源于青蒿一樣，二甲雙胍也來源于一種植物——山羊豆（Galega officinalis）。是一種原產于歐洲南部和亞洲西部的豆科多年生草本植物。它還有很多名字，如山羊蕓香、法國紫丁香等。由于它特殊的香味吸引山羊，所以被種植用于飼料。這也可能是山羊比較瘦且不容易得糖尿病的原因吧，很多植物都由于特殊的香味能被動物聞到而人類聞不到，冬蟲夏草也是如此。中世紀美國引進了山羊豆準備用作飼料，但是由于它富含胍類化合物，毒性太強，會引起肺水腫、胸腔積液、低血壓、麻痹甚至死亡的潛在毒性，對放牧的牲畜是一種威脅，被美國聯邦政府列為A類毒草。

在當時糖尿病無藥可治，人們談虎色變猶如當今的癌癥。只不過那個時候的癌癥發病率還較少，未引起注意，而糖尿病發病率高且沒有有效藥物，得了糖尿病極易誘發各種心血管疾病，甚至失明最終死亡，可以說是絕癥。直到20世紀前半葉，法國科學家Watanable注意到了山羊豆：山羊吃了這種牧草后產奶量會增高，但是也會發生嚴重低血糖，甚至死亡。受此啟發，他從山羊豆中提取出山羊豆堿，經過研究發現具有明顯的降血糖作用，這就是二甲雙胍最早的雛形。

胍類物質有降糖效應，一石激起千層浪。科學家們投入了極大熱情改造胍類衍生物，1922發現了一種低毒的胍類生物堿，即山羊豆素。隨后科學家們又發現了一系列的胍類衍生物。1929年二甲雙胍誕生了。法國糖尿病學家Jean Sterne是發現二甲雙胍作用的關鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”）。二甲雙胍好像是一顆冉冉升起的星星。

但是沒有一個“藥生”是一帆風順的，二甲雙胍生不逢時。1922年加拿大科學家班廷發現了胰島素。胰島素之于二甲雙胍更像是一個時代巨星，像太陽掩蓋了二甲雙胍這顆星星發出的微弱光芒。幾乎所有醫生都沉浸在對胰島素的欣喜和狂熱中，他們認為：糖尿病已經被完全攻克了。胰島素在臨床上全面展開了應用，然而很快胰島素的不良作用暴露無遺。胰島素是一種蛋白質，必須注射才能保證生物學活性，這點病人使用很不方便。并且注射時也會引起低血糖、疼痛、感染及體重增加等問題。患者們迫切需要更多、更好的降糖藥物。一股藥物研發的熱潮又掀起了。

在這樣的氛圍下，雙胍家族終于從幕后走到臺前。上世紀中葉，二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國上市，丁雙胍在德國上市。隨著二甲雙胍開始在臨床上應用，人類與糖尿病抗爭的歷史翻開了嶄新的一頁。二甲雙胍由于降糖作用較弱與降糖作用強大的苯乙雙胍相比幾乎沒有什么競爭力，是雙胍家族中不特別起眼的小家伙。苯乙雙胍在60年代大放異彩，但是花無百日紅，人無百日好。1968年，科學家發現，苯乙雙胍可增加乳酸酸中毒風險。對于任何藥物，安全性永遠放在有效性前面，70年代末，雙胍家族退出市場。

隨后有科學家繼續研究發現，二甲雙胍因為分子結構不同，并不會像苯乙雙胍一樣抑制乳酸的釋放和氧化，乳酸酸中毒發生率遠遠低于家族其他藥物。1995年美國FDA批準二甲雙胍上市。自此二甲雙胍終于登上巨幕，再也無法阻擋它明星藥物的光芒，它的適應癥也隨著各種研究的不斷開展而延伸。2002年糖尿病預防試驗（DPP）證實，二甲雙胍能預防糖耐量受損（IGT）向糖尿病的轉化。2005年，國際糖尿病聯盟（IDF）指南頒布，進一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。2007年美國糖尿病協會的指南將二甲雙胍與生活方式并列成為2型糖尿病的起始治療和無禁忌情況下的“終身用藥”。

專家認可這種藥物，但是患者對二甲雙胍還有各種各樣的誤解，怕使用二甲雙胍出現無法控制的副作用。其實任何藥物都具有副作用，服用二甲雙胍的主要不良反應主要有兩個：一是上消化道反應，其主要表現為腹瀉、腹脹、腹部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、口腔金屬味等等。多出現在治療的早期（絕大多數發生于前10周）。隨著治療時間的延長，患者可以逐漸耐受或癥狀消失。因此專家建議二甲雙胍從小劑量起始，逐漸加量，適時調整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，可減少胃腸道反應。二是乳酸性酸中毒，這是是二甲雙胍較罕見的也是最為嚴重的不良反應，其主要表現為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙。

隨著研究深入，二甲雙胍也有眾多降血糖外的功效，真可謂老樹發新芽，研究證實二甲雙胍有減輕胰島素抵抗，降低胰島素濃度作用，可以治療多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮癥等。最近又有研究發現，二甲雙胍還能促進青少年的身高增加。2型糖尿病患者的癌癥發生風險顯著增高，盡管機制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風險。多項研究表明二甲雙胍治療對于子宮內膜癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有幫助并且還能預防惡性腫瘤發生。更鼓舞人心的是二甲雙胍還能防衰老和老年癡呆。

2013年發表在《cell》雜志上的一項研究顯示，用二甲雙胍處理的線蟲壽命增加，減慢了衰老過程。而2014年的一篇文章更指出，長期服用二甲雙胍可顯著延長2型糖尿病患者壽命，他們有可能比非糖尿病患者活的更久，而這種藥物對非糖尿病患者的健康也有益處。這聽起來有點不可思議，但科學家現在相信，延緩人的衰老速度并讓人健康活到110多歲是可能的，二甲雙胍正是延緩衰老的“神藥”。去年美國FDA已經批準了二甲雙胍用于世界首例抗衰臨床試驗，試驗將于今年進行。二甲雙胍傳奇的“藥生”跌跌撞撞，不斷給我們帶來驚喜。讓我們拭目以待這位傳奇藥物給我們帶來新的奇跡。