金匱腎氣丸加減干預高血壓病系統評價

崔曉榮 馬學竹 李秋艷

摘要：目的 系統評價金匱腎氣丸加減干預高血壓病的臨床療效與安全性。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（重慶維普）、Cochrane Library、PubMed、Embase中金匱腎氣丸加減干預高血壓病臨床隨機對照試驗文獻。檢索范圍均從建庫至2016年6月。按照Cochrane系統評價手冊偏倚風險評估方法進行文獻質量評價，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入9篇文獻，共計受試者776例。Meta分析顯示：與西藥常規治療比較，采用金匱腎氣丸加減總有效率更優[OR=2.67，95%CI（1.73，4.11），P<0.000 01]，其中聯合用藥優于單純西藥常規治療[OR=3.27，95%CI（1.99，5.39），P<0.000 01]，而單純采用金匱腎氣丸加減與單純西藥常規治療療效相當[OR=1.16，95%CI（0.43，3.09），P=0.77]。結論 金匱腎氣丸加減可改善高血壓病患者的臨床癥狀，聯合用藥可提高降壓效果，安全性較好。但納入研究文獻質量偏低，尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

關鍵詞：金匱腎氣丸；高血壓；隨機對照試驗；系統評價；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.021

中圖分類號：R2-05；R259.441 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）07-0087-05

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of Jinkui Shenqi Pills on hypertension through Meta-analysis and systematic review. Methods Articles about intervention of modified Jinkui Shenqi Pills in hypertensive clinical randomized controlled trials were retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， Cochrane Library， PubMed， and Embase. They were all searched from inception to June 2016. Cochrane system evaluation manual bias risk assessment method was used to evaluate the quality of the articles， and RevMan5.3 software was used for Meta-analysis. Results Nine articles involving 776 cases were included in the study. Meta-analysis showed that the total effective rate of modified Jinkui Shenqi Pills was better than that of conventional Western medicine treatment [OR=2.67， 95%CI （1.73， 4.11）， P<0.000 01]， and combination therapy was superior to conventional Western medicine alone [OR=3.27， 95%CI （1.99， 5.39）， P<0.000 01]. However， the efficacy of modified Jinkui Shenqi Pills alone was equivalent to the conventional Western medicine alone [OR=1.16， 95%CI （0.43， 3.09）， P=0.77）. Conclusion Modified Jinkui Shenqi Pills can improve the clinical symptoms of the patients with hypertension， and combination treatment can improve the antihypertensive effect. However， the quality of the included research literature is too low， yet more large-scale， multi-center， high-quality clinical randomized controlled trials are needed to further verify.

Keywords： Jinkui Shenqi Pills； hypertension； randomized controlled trials； systematic review； Meta-analysis

高血壓病具有明顯的高患病率、高病死率、高致殘率，低知曉率、低治療率、低控制率即“三高三低”態勢[1]，多表現為以動脈血壓持續升高為特征的進行性“心血管綜合征”，常伴其他靶器官損害或臨床疾病，嚴重消耗醫療和社會資源，需要進行綜合干預。

金匱腎氣丸出自《金匱要略》，具育陰助陽之效，為臨床干預高血壓病陰陽兩虛證的常用方[2]。藥理研究表明，金匱腎氣丸可調節下丘腦-垂體-性腺軸中鈣調蛋白基因表達，改善腎陽虛大鼠激素水平，逆轉腎陽虛狀態[3]。本研究采用循證醫學方法，對金匱腎氣丸干預高血壓病臨床療效與安全性進行評價，為中醫藥臨床干預高血壓病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（重慶維普）、Cochrane Library、PubMed、Embase中金匱腎氣丸加減干預高血壓病臨床隨機對照試驗（RCT）。檢索范圍均從建庫至2016年6月。采用主題檢索與自由檢索結合方式，中文檢索詞包括金匱腎氣丸、八味腎氣丸、腎氣丸、桂附地黃丸、高血壓、水腫，英文檢索詞包括jinkuishenqiwan、eight ingredient shenqi pills、shenqi pill、guifudihuang、hypertension、edema。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①在對照組治療基礎上聯合金匱腎氣丸或單純金匱腎氣丸治療與常規降壓藥物、降壓中成藥比較的治療高血壓病的RCT；②研究對象為高血壓病患者，性別、年齡、種族不限，基線資料完整，有明確的診療標準，診療標準級別不限；③2組病例數之比<3∶1，且單組樣本量>10；④主要指標為總有效率，次要指標為治療前后的收縮壓和舒張壓變化、血生化指標以及不良反應和安全性。降壓療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]中高血壓病療效標準判定，通過計算治療后主要癥狀、體征積分減少率來評定療效；⑤文獻語種限定為中、英文。

排除標準：動物實驗、綜述類文獻及試驗療程不足、原始數據不充分的文獻。

1.3 資料提取

2位研究者根據納入、排除標準初篩文獻，并按預先設定的數據提取表進行資料提取，主要包括：一般賢料、研究特征（研究設計類型、研究對象、基線可比性、干預措施與對照措施）、療效評價標準。采用NoteExpress3.2.0文獻管理軟件進行數據管理。

1.4 文獻質量評價

按照Cochrane系統評價員手冊[5]偏倚風險評估方法進行文獻質量評價：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）評價；完全滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性最小，為A級；部分滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為高度，為C級。由2位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，討論解決。

1.5 數據分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及95%置信區間（CI）表示，計量資料采用加權均數差（WMD）及95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用I2檢驗，若無統計學異質性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型，并分析異質性的來源，根據結局指標的不同，進行亞組分析。潛在的發表偏倚采用倒漏斗圖進行分析。療效分析結果用森林圖表示。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢得到文獻1584篇，經篩選，最終納入文獻9篇，篩選流程見圖1。文獻發表時間為1998-2016年。涉及受試者776例，其中治療組438例、對照組338例。平均樣本量為86.22例（64～120例），病程最短3個月，最長36年，療程4～24周，詳見表1。納入文獻均未報告樣本量估算，文獻基本特征見表1。

2篇文獻[13-14]制定了嚴格的納入與排除標準。4篇文獻[6，9，12，14]同時采用了中西醫證候診斷標準，4篇文獻[7，9-10，12]僅采用西醫診斷標準，1篇文獻[6]僅采用中醫證候納入標準。主要涉及老年單純收縮期高血壓、高血壓病合并腎病、高血壓病合并心絞痛等。

治療組為金匱腎氣丸加減，其中7篇[6，13-18]文獻均為在對照組治療基礎上聯合金匱腎氣丸，2篇文獻[7，14]為金匱腎氣丸加減；對照組干預措施包括：西醫常規降壓治療、具有降壓作用的中成藥。主要結局指標包括：總有效率，治療前后血壓變化、中醫癥狀積分變化。2篇文獻[8，11]詳細報道了腎功能變化，2篇文獻[11-12]報道了血脂變化。僅1篇文獻[10]記錄有隨訪，但未記錄隨訪時間。

不良反應：2篇文獻[7，9]報道無不良反應，1篇文獻[10]記錄但未具體描述，1篇文獻[13]詳細記錄了不良反應。

2.2 納入文獻質量評價

納入文獻均提及隨機字樣，但僅4篇[8-9，11-12]指出為隨機數字表法，1篇文獻[15]采用雙盲和隨機分配方案隱藏，3篇文獻[8-9，11]采用了隨機數字表進行隨機方案的隱藏。7篇文獻[6，8-9，11-14]均明確表述在年齡、性別、病程等基線資料方面具有可比性。1篇文獻[10]報道了隨訪；2篇文獻[8，12]報道了退出與脫落的病例數目及理由，僅1篇文獻[9]報道了無退出和脫落病例。按照Cochrane評價標準進行文獻質量分級，均屬于B級。見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

納入文獻均報道了總有效率，采用Meta分析方法對總有效率進行評價（P=0.18，I2=31%），采用固定效應模型進行合并，結果顯示，金匱腎氣丸可明顯改善高血壓病臨床癥狀[OR=2.67，95%CI（1.73，4.11），P<0.000 01]，差異有統計學意義，見圖2。

單純西藥常規治療與金匱腎氣丸聯合西藥常規治療比較（P=0.21，I2=30%）采用固定效應模型進行合并，結果表明，聯合用藥優于單純西藥常規治療[OR=3.27，95%CI（1.99，5.39），P<0.000 01]，差異有統計學意義，見圖3；西藥常規治療與金匱腎氣丸比較（P=0.46，I2=0%）采用固定效應模型合并效應量，結果表明二者療效相當[OR=1.16，95%CI（0.43，3.09），P=0.77]。

納入研究<10項，未對是否存在發表偏倚繪制倒漏斗圖。

2.3.2 血壓

8篇文獻[7-14]報道了收縮壓和舒張壓。其中1篇文獻[10]僅對治療前血壓進行了統計，故對其余7篇進行分析。

治療前收縮壓比較（P=0.74，I2=0%）采用固定效應模型合并效應量，差異無統計學意義[WMD=0.73，95%CI（-0.95，2.40），P=0.39]；治療前舒張壓比較（P=0.02，I2=60%）采用隨機效應模型進行統計量合并，差異無統計學意義。

治療后收縮壓比較（P<0.000 01，I2=87%）采用隨機效應模型進行統計量合并，治療組收縮壓改善更優[WMD=-5.12，95%CI（-9.90，-0.34），P=0.04]，差異有統計學意義，見圖4。

治療后舒張壓比較（P<0.000 01，I2=91%）采用隨機效應模型進行統計量合并，結果表明，治療組舒張壓改善更優[WMD=-3.21，95%CI（-6.96，0.54），P=0.09]，差異有統計學意義，見圖5。

2.3.3 腎功能、血脂

2篇文獻[8，11]報道了腎功能。治療前血肌酐（P=0.66，I2=0%）采用固定效應模型合并效應量，組間差異無統計學意義[WMD=-1.77，95%CI（-11.80，8.26），P=0.73]；治療后血肌酐（P=0.06，I2=71%），采用隨機效應模型合并效應量，組間差異無統計學意義[WMD=-4.22，95%CI（-13.98，5.53），P=0.40]。

2篇文獻[11-12]報道了血脂變化。治療前總膽固醇（P<0.000 01，I2=99%）采用隨機效應模型合并效應量，結果表明治療組更優[WMD=-1.40，95%CI（-1.59，-1.21），P<0.000 01]，差異有統計學意義；治療后總膽固醇（P<0.000 01，I2=98%）采用隨機效應模型合并效應量，結果表明治療組更優[WMD=-0.95，95%CI（-1.06，-0.84），P<0.000 01]，差異有統計學意義。治療前三酰甘油（P=0.32，I2=0%）采用固定效應模型合并效應量，組間差異無統計學意義[WMD=-0.09，95%CI（-0.23，0.05），P=0.20]；治療后三酰甘油（P=0.08，I2=68%）采用隨機效應模型合并效應量，結果表明治療組更優[WMD=-0.52，95%CI（-0.66，-0.38），P<0.000 01]，差異有統計學意義。

3 討論

高血壓病嚴重危害我國居民健康，目前治療重在預防，治療目標為最大限度地降低心血管并發癥發生與死亡的總體風險、改善患者的生存質量、降低疾病負擔。中醫學認為老年多虛，故治療重視補益。本研究結果表明，在常規治療基礎上聯合金匱腎氣丸干預高血壓病，能提高療效、改善臨床癥狀，可在一定程度上保護腎功能、控制血脂水平。

由于各研究均未進行樣本量估算、觀察時間長短不一（4～24周）、缺乏遠期療效觀察，各研究方法學質量普遍偏低，根據Cochrane文獻評價標準，證據質量中等，中度推薦。

所有研究均未見嚴重不良反應報道。2篇文獻[10，12]報道無不良反應，1篇文獻[16]記載2組治療前后血常規、尿常規、肝腎功能均無明顯改變，但對照組出現1例性功能明顯下降，1篇文獻[13]未具體描述。由于納入研究質量不高，對中藥的不良反應重視不足等，未對遠期不良反應及安全性進行觀察，今后應進一步積累資料，根據患者病情、病程、服藥成本、金匱腎氣丸與抗高血壓藥物的療效與安全性等方面綜合考慮，選取相應的治療方案。

本次系統評價具有以下局限性：①9篇文獻中，僅4篇報道為隨機數字表法，其余研究只提及隨機試驗但未描述隨機分配方法；1篇文獻采用雙盲和隨機分配方案隱藏，該項試驗設計為隨機數字表法進行隨機平行對照、自身前后對照觀察；另外3篇采用了隨機數字表進行隨機方案的隱藏；其余試驗均未采用盲法和隨機方案隱藏。1篇文獻報道了隨訪；2篇文獻報道了有退出與脫落，并注明理由，但未進行意向性分析，因此所有納入研究存在不同程度的選擇、實施、測量偏倚。②7篇文獻為在對照組治療基礎上聯合金匱腎氣丸，2篇文獻為金匱腎氣丸加減。不同研究使用的抗高血壓藥物不盡相同，療程長短不一（4～24周），1篇文獻記錄有隨訪，但未詳細記錄隨訪時間。納入病例包含高血壓病合并腎病、老年單純收縮期高血壓、高血壓病合并心絞痛等。納入研究的各組樣本數量偏小，因此有高度混雜偏倚的風險。③納入研究均未報告樣本量估算，文獻樣本數量偏小（平均86例），存在中度偏倚風險。④各研究納入的高血壓病患者診斷及療效評價標準有所不同，或采用西醫診斷標準，或采用中醫證候標準，或同時采用中醫證候、西醫診斷標準，部分研究還采用自擬標準來評價療效，存在一定的選擇、測量、實施偏倚。

綜上，本研究提示金匱腎氣丸加減聯合常規治療可明顯改善患者臨床癥狀、提高降壓療效。但由于本研究納入文獻方法學質量偏低，今后仍需開展大樣本、多中心、方法科學的RCT來評估金匱腎氣丸治療高血壓病的療效和安全性，規范診療措施，同時注意采用國際公認的療效判定標準進行療效評估，將不良反應、遠期隨訪納入觀察，增加安慰劑對照，不僅關注降壓效果，還考慮慢性并發癥、多系統損害、生存質量評價，提高結論的可信度。科學設計試驗并嚴格按照CONSORT聲明報告結果，保證試驗的科學性和結果的可信性，為進一步驗證金匱腎氣丸在高血壓診斷及療效評價提供循證支持。

參考文獻：

[1] 雷宇.我國高血壓的現狀與治療進展[J].現代醫藥衛生，2015， 31（13）：1959-1962.

[2] 中國中醫科學院.中醫內科/中醫循證臨床實踐指南[M]//雷燕.高血壓病中醫臨床實踐指南.北京：中國中醫藥出版社，2012：227-249.

[3] 付正豐，龔明，苗家偉，等.金匱腎氣丸溫補腎陽藥力作用的實驗研究[J].中成藥，2015，37（5）：1111-1114.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：73.

[5] HIGGINS J， GREEN S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions Version 5.1.0：The Cochrane Collaboration [EB/OL].（2011-03-01）[2015-07-08].http：//www.cochrane-handbook.org.

[6] 黃燃浩，林育銳，黃清華.針藥結合治療老年單純收縮期高血壓病60例臨床觀察[J].湖南中醫雜志，2016，32（4）：92-93.

[7] 陳麗英，張曼韻，張蓓莉.自擬腎氣丸加減方在虛證高血壓病中的運用[J].遼寧中醫學院學報，2004，6（6）：468-469.

[8] 劉遠林.金匱腎氣丸與依那普利聯用對高血壓患者尿微量白蛋白影響的研究[J].新中醫，2008，40（8）：37-38.

[9] 馮筱珊.金匱腎氣丸聯合西藥治療高血壓腎病隨機平行對照研究[J].實用中醫內科雜志，2014，28（6）：128-130.

[10] 宋文華，黃經文.中西醫結合治療老年高血壓病58例[J].陜西中醫， 1998，19（1）：9.

[11] 李新強，張建群，高會峰.中西醫結合治療高血壓腎病92例[J].河南中醫，2011，31（7）：778-780.

[12] 劉旭東，付堅，封木忠，等.金匱腎氣丸聯合硝苯地平控釋片治療老年脾腎陽虛型高血壓的效果觀察[J].中國中藥雜志，2015，40（24）：4908-4913.

[13] 李雄偉.腎氣丸對中青年男性高血壓患者性功能的影響[J].浙江中西醫結合雜志，2008，18（4）：214-215.

[14] 陳麗英，張蓓莉，張曼韻.自擬腎氣丸加減方治療虛證高血壓合并穩定型心絞痛44例[J].上海中醫藥雜志，2005，39（11）：1019-1020.