萬古霉素血藥濃度監測的臨床應用

北京京煤集團總醫院（102300）宋志飛 陶麗源 馬輝

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌，尤其是革蘭陽性球菌有強大的抗菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線藥物。治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是促進萬古霉素合理應用的一種手段。國內目前主要是依靠監測谷濃度來調整萬古霉素的劑量和給藥間隔。長期以來，臨床一直把萬古霉素血清谷濃度控制在5～10ug/ml作為目標濃度，但是隨著葡萄球菌等菌株對萬古霉素的MIC值漂移，之前的目標濃度已不能有效控制感染。美國感染病學會制定的《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監測實踐指南》[1]（以下簡稱IDSA《MRSA指南》）及我國2011年《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[2]（以下簡稱共識）均建議，為避免萬古霉素耐藥以及獲得更好的療效，血藥谷濃度應控制在10～20ug/ml，對于MRSA引起的心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫院獲得性肺炎等，萬古霉素血藥谷濃度應達到15～20ug/ml，以保證達到治療目標和提高臨床有效率。

萬古霉素療效、不良反應與藥物濃度密切相關，其治療窗較狹窄，血藥濃度個體差異較大，因此需通過治療藥物濃度監測（TDM），指導個體化給藥，以提高患者療效，降低不良反應的發生率。

本研究旨在對28例萬古霉素血藥濃度監測結果進行分析，為進一步開展萬古霉素血藥濃度監測工作及萬古霉素的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年5月～2016年12月在我院使用萬古霉素并行萬古霉素血藥濃度監測的28例住院患者，涉及5個臨床科室，共監測44例次。重癥監護室12例（42.86%），呼吸內科11例（36.29%），骨科2例（7.1 4%），綜合內科2例（7.14%），神經外科1例（3.57%）。其中男性23例，女性5例；平均年齡77歲，小于65歲者4例（14.29%），65～69歲者1例（3.57%），70～79歲者9例（32.14%），80～89歲者13例（46.43%），≥90 歲者1例（3.57%）。

1.2 血樣的采集及血藥濃度檢測方法 患者靜脈滴注萬古霉素（商品名：穩可信）至少4個劑量后，于第5劑給藥前30min內采靜脈血送檢谷濃度。如需復測谷濃度者，同樣在調整至少4個劑量后采血復測。萬古霉素治療藥物濃度監測方法為熒光偏振免疫法，熒光偏振免疫分析儀、萬古霉素試劑盒及質控試劑均為美國Abbott公司產品。萬古霉素血藥濃度目標范圍為谷濃度10～20ug/ml。

1.3 觀察指標 根據入組患者資料，進行臨床觀察、分析，內容包括不同給藥方案血藥濃度分布及血藥濃度達標率。

2 結果

2.1 病原菌檢查 入組28例患者，23例有病原學結果。其中有3例血培養為溶血葡萄球菌，1例破潰分泌物培養為金黃色葡萄球菌，這4例對于應用萬古霉素有明確的病原學證據，其余的患者均為經驗用藥。其病原菌主要是多重耐藥菌，提示患者的病情復雜，感染重。具體結果見附表1。

2.2 TDM結果 結果匯總見附表2。

2.3 血藥濃度分布情況 28例患者，初始給藥方案下測得血藥谷濃度結果顯示：谷濃度在目標范圍的僅8例（28.57%），低于目標范圍的14例（50%），高于目標范圍的5例（17.86%）。

附圖 萬古霉素不同初始給藥方案中血藥谷濃度分布情況

附表1 病原菌結果

附表2 TDM結果匯總表

附表3 多次測定萬古霉素血藥谷濃度情況匯總

2.4 萬古霉素不同初始給藥方案中血藥谷濃度分布情況 28例患者初始給藥方案共有6種，每種給藥方案谷濃度值及分布情況見附圖。從附圖可以看出每種給藥方案在不同血藥濃度范圍內的分布無明顯差異，提示萬古霉素血藥濃度個體差異性大。

2.5 多次測定萬古霉素血藥谷濃度情況匯總 28例患者測定萬古霉素血藥濃度，其中有14例測定血藥濃度次數≥2次，詳細情況見附表3。其中11、14、16號病歷血藥濃度多次測定，結果異常低，11號病歷增加了給藥劑量，但血藥濃度結果未見明顯改善。萬古霉素90%藥物以原型從腎臟代謝，肌酐清除率是影響血藥濃度的主要因素。這3例患者肌酐清除率均＞100ml/min，明顯高于其他患者，推測藥物隨尿液排出，血藥濃度明顯降低。

14例有7例患者進行了給藥劑量的調整，為編號（01、03、05、07、11、22、26），有4例達到了目標治療濃度范圍內。另外有7例患者的給藥劑量未變，但是血藥濃度在波動，其中06、25號病歷血藥濃度波動比較大，提示用藥過程中應根據患者的病情、腎功能變化等監測血藥濃度，及時發現血藥濃度波動，以便調整給藥劑量。

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度監測的必要性 治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是促進萬古霉素合理應用的一種手段。《2016中國萬古霉素治療藥物監測指南》[3]表明，較高的血藥濃度－時間曲線下面積/最低抑菌濃度( AUC/MIC) 與降低的感染治療失敗率和死亡率相關。但是計算AUC需要測定多個血藥濃度，且不是所有患者都能培養出MRSA并得到MIC，因此監測AUC/MIC不易操作實踐。系統評價結果表明，萬古霉素谷濃度與感染治療失敗率和腎毒性相關性較強，且谷濃度與AUC相關性良好，因此推薦監測萬古霉素血藥谷濃度以提高療效和降低腎毒性。

IDSA《MRSA指南》和《2011萬古霉素專家共識》建議萬古霉素血藥谷濃度應維持在10～20ug/ml。如果血藥谷濃度＜10ug/ml，細菌耐藥幾率會增加，如果＞30ug/ml，腎毒性的不良反應發生機會就會增加，因此為減少耐藥菌的發生機會，同時提高治療的有效性，建議進行血藥濃度監測。

28例患者中有24例患者為老年患者，占到85.71%。因此老年患者是使用萬古霉素的主要人群。萬古霉素在體內基本不代謝，給藥劑量的90%以原型經腎臟清除，老年患者由于生理功能減退和組織器官萎縮等方面的特殊性，腎血流量僅為青年人的40%～50%，腎小球濾過率下降50%，藥物的清除能力減退，易引起萬古霉素在體內的蓄積而出現腎毒性。同時老年患者容易合并多種疾病，尤其是重癥患者，合并用藥多，每天出入量變化大，對腎功能的影響及藥物的代謝排泄有很大影響，因此其血藥濃度變異性就大，不能光憑經驗給藥。我院對使用萬古霉素的28例患者進行血藥濃度監測，初始給藥方案下的血藥濃度只有8例在有效濃度范圍內，只占到28.57%，達標率很低。且結合附圖也可以看出萬古霉素血藥濃度個體差異性大。

盡管樣本量小，但也可以看出老年人萬古霉素的代謝個體差異非常顯著，僅通過藥物說明書和醫師經驗給藥，很難使血藥濃度達到目標范圍，必須借助血藥濃度來實施精細監控。

3.2 萬古霉素血藥濃度結果異常低病歷建議 28例患者中，有3例患者分別為11、14、16號病歷血藥濃度多次測定，結果異常低，11號病歷增加了給藥劑量，但血藥濃度結果未見明顯改善。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的方潔抗感染臨床藥師分享血藥濃度異常低的病歷，她的經驗是即使增加給藥劑量后血藥濃度也未見明顯增加。

張金[4]應用NONMEN法初步建立了老年患者萬古霉素PPK模型，考察了年齡、體重、腎功能、合并用藥對萬古霉素清除率的影響，發現肌酐清除率是萬古霉素藥動學參數的主要影響因素。萬古霉素90%藥物以原型從腎臟代謝，這3例患者肌酐清除率均＞100ml/min，明顯高于其他患者，推測藥物隨尿液排出，血藥濃度明顯降低。針對這些血藥濃度結果異常低的患者，如果高度懷疑或確認耐藥陽性菌感染，則建議更換藥物，如達托霉素、利奈唑胺等。

3.3 萬古霉素給藥劑量的計算和調整 目前，我院臨床醫生和藥師主要是按經驗計算萬古霉素的初始給藥劑量，比如按照萬古霉素的說明書給藥或者給予常規劑量15～20mg/kg，每12h一次或者按照《萬古霉素臨床應用劑量專家共識2011》推薦的根據肌酐清除率計算的給藥方案，本次數據說明這種給藥方法簡單但不夠精確，達標率低，尤其是老年患者及重癥患者，血藥濃度差異性更大，更難預測血藥谷濃度。《中國萬古霉素治療藥物監測指南》建議基于群體藥代動力學模型和方法個體化計算給藥劑量可以顯著提高目標濃度達標率和細菌清除率，這樣可能有助于控制感染。與按經驗調整給藥劑量的方法相比，TDM 結合Bayesian 方法可以顯著提高目標濃度達標率。Bayesian方法根據已測定的谷濃度、年齡、肌酸酐水平、體重及設定的目標谷濃度可以精確計算出調整給藥劑量。

3.4 加強萬古霉素的會診，促進萬古霉素的合理應用 萬古霉素屬于特殊級抗菌藥物，《抗菌藥物臨床應用指導原則2015》及我院抗菌藥物管理規定中均明確要求特殊級抗菌藥物要求在使用前應具有會診專家的意見，批準后方能使用。我院目前未嚴格執行該制度，特殊級抗菌藥物會診率低。因此有必要規范萬古霉素的會診制度，優化會診流程，加強萬古霉素的監管，繼續開展萬古霉素血藥濃度測定，促進萬古霉素的合理應用。