阿帕替尼治療多線治療失敗晚期乳腺癌的近期療效觀察

聶 芳 王 穎 李文燕 王麗萍

（包頭市腫瘤醫院胸部腫瘤內科，內蒙古 包頭 014000）

乳腺癌在我國女性惡性腫瘤中發病率較高，占我國婦科惡性腫瘤的第2位。早期乳腺癌患者，雖經手術、化療和內分泌治療可以降低早期乳腺癌的5年復發率及15年病死率[1]，但許多患者仍經歷疾病的復發和轉移。在新發乳腺癌患者中，3%～10%的女性在確診時即出現遠處轉移。對于復發轉移或晚期乳腺癌，尤其是一、二線蒽環類和紫衫類藥物治療失敗或多藥耐藥后的乳腺癌，目前尚無標準的治療方案，如何治療多線治療失敗后的乳腺癌已成為臨床一大難題。乳腺癌患者密集的腫瘤新生血管與乳腺癌的轉移及預后不良有關[2-3]。近年來，以新生血管為靶點的靶向藥物阿帕替尼在晚期惡性腫瘤中的應用已成為研究熱點。甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦）是新一代小分子血管內皮生長因子受體（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[4]。研究證實該藥對多種惡性實體腫瘤都有顯著療效[5]，而在晚期乳腺癌治療中也正在開展更深入研究。我院腫瘤內科采用阿帕替尼治療三線以上晚期乳腺癌患者，取得一定臨床效果，近期療效顯著，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：包頭市腫瘤醫院2015年1月至2016年12月期間收治的三線及以上治療失敗的晚期乳腺癌患者26例。年齡20～85歲，中位年齡51歲。均為Ⅳ期乳腺癌患者，其中肺轉移10例，胸壁轉移7例，腦轉移2例，骨轉移14例，肝轉移7例。入選標準：①有明確病理診斷為乳腺癌；②臨床診斷為Ⅳ期患者；③所有患者均有可按RESIST標準評價療效的可客觀測量病灶1～4處。④ECOG評分均為0～2分，預計生存時間＞3個月。⑤不合并腫瘤急癥：上腔靜脈壓迫綜合征、咯血等；⑥無嚴重基礎疾病，如急性心梗、嚴重腦梗、肺源性心臟病、心力衰竭、無法控制的高血壓等。該入選人群中伴有基礎疾病情況：8例伴有2型糖尿病，7例伴有慢性支氣管炎或肺氣腫，5例伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，5例伴有可控的高血壓。見表1。所有患者均有本人或授權家屬簽署的靶向藥物治療知情同意書。

表1 26例患者的基本情況及臨床特點[n(%)]

1.2 治療方法：26例患者均給予甲磺酸阿帕替尼500毫克/次，1次/天，口服，持續應用至疾病進展或出現不能耐受的不良反應，治療期間不應用其他抗腫瘤藥物。治療期間每日監測血壓，每周復查血常規、尿常規、肝腎功、心電圖。監測藥物的不良反應情況。治療4周后行CT檢查。根據實體瘤療效評價標準（RESIST）1.1版標準評價療效，CR、PR、SD為有效，PD為無效。近期療效觀察終點為治療后4周，若有效可繼續治療至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，但暫不納入本次評價體系。

1.3 療效及不良反應評價：患者近期療效按RESIST標準評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD評價疾病控制率。不良反應根據美國國立研究院通用毒性標準（NCI-CTC）3.0標準進行評價。

1.4 統計學方法：采用SPSS 17.0進行統計分析，計量資料采用t檢驗，計數資料以百分數表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效：26例患者均完成治療日期4周，均可評價療效，其中CR 0，PR 5例，SD 14例，PD 7例，總有效率為19.2%（5/26），疾病控制率73.1%（19/26）。其中，亞組分為三線化療后組、三線以上化療后組及內分泌治療失敗組，組間比較差異無統計學意義。見表2。

2.2 不同部位預后情況：阿帕替尼治療26例晚期乳腺癌的預后與轉移部位無關，差異無統計學意義。見表3。

2.3 毒性反應：26例患者在治療過程中有22例在治療過程中出現Ⅰ～Ⅱ度不良反應，包括高血壓15例，尿蛋白11例，手足綜合征6例，尿潛血陽性5例，肝功能膽紅素升高2倍以上4例，腎功能肌酐升高3例，心電圖ST段異常4例。以上患者的不良反應均經藥物治療或無需特殊處理，均可耐受，不影響后期治療；2例患者于服用1～2周后出現Ⅲ～Ⅳ度手足綜合征，減量至250 mg/d后手足綜合征降至Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療后可耐受，繼續低劑量口服。1例患者出現高血壓Ⅳ級、尿蛋白（+++），經積極對癥治療及減量至250 mg/d后好轉，繼續低劑量口服治療；1例患者口服藥物1周后出現肝功能異常：膽紅素升高至4倍以上，給予保肝對癥治療后好轉，減量至250 mg/d繼續治療。主要不良反應以高血壓（65.4%）及蛋白尿（46.2%）為主。見表4。

表2 26例晚期乳腺癌患者預后情況（例）

表3 不同轉移部位預后情況

3 討 論

乳腺癌是導致婦女死亡最常見的惡性腫瘤之一，病死率居女性各類惡性腫瘤的首位[6]。盡管隨著我國乳腺癌診療技術的提高，可盡早發現早期乳腺癌，但術后仍有30%～50%的患者3～5年內出現復發和轉移，還有一些患者首次確診乳腺癌就已發生遠處轉移[7]。針對復發及轉移的晚期乳腺癌治療，通常臨床采用化、放療、內分泌治療以及相應的靶向治療等手段。雖然這些方法在一定程度上可延長患者的生存期，但也存在著一些經上述治療無效的晚期乳腺癌患者，這些患者的治療已成為臨床難題。近年來，TDM-1、CDK4/6抑制劑、帕妥珠單抗等多種新藥的出現，為復發難治性乳腺癌患者帶來了一定希望。有研究表明，CDK4/6抑制劑palbocicib可將患者的平均生存時間增加至37.5個月[8]；抗HER-2治療藥物，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等，可使HER-2陽性乳腺癌患者的癥狀得到顯著改善，聯合用藥的中位生存期時間長達5年[9]。然而，由于這類藥物大部分還未在國內上市且價格昂貴，因此限制了其在臨床中的應用。

表4 26例患者不良反應狀況[n(%)]

抗腫瘤血管生成藥物是一種阻礙血管生成的藥物，通過抑制血管內皮生長因子的作用阻斷腫瘤的血液供應，從而抑制腫瘤在體內擴散。阿帕替尼（Apatinib）是2014年我國自主研發的口服小分子抗血管生成藥物，可以選擇性結合并抑制VEGFR-2，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長[4]。血管內皮生長因子（VEGF）及其受體VEGFR介導的信號傳導通路在調控腫瘤血管生成過程中發揮著重要作用，在VEGFR中，VEGFR-2被認為與腫瘤血管生成關系最為密切[10]。在多數實體惡性腫瘤組織中，VEGFR較正常組織高表達[11]。同時研究表明VEGF與VEGFR-2結合后發生一系列的生物調控機制，增強血管通透性、誘導內皮細胞增殖并促進其遷移，在乳腺癌發展中起重要作用，與腫瘤的惡性程度及預后關系密切[12]。目前阿帕替尼已用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療[4]，但目前尚無治療晚期乳腺癌的臨床指征。

阿帕替尼單藥治療非三陰性轉移性乳腺癌的多中心Ⅱ期研究結果顯示，38例患者的中位PFS為4.0個月，36例可評價療效的患者的客觀緩解率（ORR）為16.7%（6/36），疾病控制率為（DCR）66.7%（24/36），中位生存時間（OS）為10.3個月[13]。另一項阿帕替尼治療經多線治療后轉移的三陰性乳腺癌患者的多中心Ⅱ期研究結果表明，在22例可評估的ⅡA期患者中，8例達部分緩解，9例達穩定，中位PFS和中位OS分別為4.6個月和8.3個月；在56例可評估的ⅡB期患者中，ORR和臨床有效率分別為10.7%和25%；至少接受1個療程治療的患者的中位PFS時間和中位生存時間分別為3.3個月和10.6個月[14]。上述兩項Ⅱ期研究結果顯示阿帕替尼單藥治療多線失敗的晚期乳腺癌，無論是三陰性還是非三陰性，均有一定療效。一項阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌的Ⅳ期臨床觀察中顯示，可評價的27例患者中位PFS為3.1個月（1.0～6.1個月），其中阿帕替尼聯合化療患者的中位PFS為3.10個月，阿帕替尼單藥化療患者的中位PFS為3.46個月，差異無統計學意義（P＞0.05）[15]。

本項研究納入的病例均為三線以上治療失敗的晚期乳腺癌患者，研究結果顯示，阿帕替尼在晚期乳腺癌治療中的近期療效顯著，客觀有效率達19.2%，疾病控制率達73.1%，同時還顯示不同部位轉移瘤對藥物治療近期療效無顯著影響。本研究中，阿帕替尼的不良反應主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，大部分為Ⅰ～Ⅱ度毒性反應，經減量及對癥治療可耐受，與既往研究結果相近[4]。因納入病例較少、觀察時間較短，該結果還有待進一步觀察及論證。

綜上所述，阿帕替尼治療晚期乳腺癌有顯著近期療效，且耐受性良好，其主要不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，不良反應較輕微，能夠改善部分患者生活質量，是晚期乳腺癌三線以上治療的一種有效手段。但是，目前該藥物尚未進入臨床指南用藥，對于晚期乳腺癌的治療仍在探索階段，也有相關臨床試驗正在進行中，因此還需要長期及更大樣本的臨床研究來證實其療效及安全性。