連續性腎臟替代并聯體外膜肺氧合治療中抗凝技術的研究

盧劍海 林敬成 蘇用鵬 周柱江 劉長智 左六二（通訊作者）

（南方醫科大學順德醫院重癥醫學科 廣東 佛山 528300）

體外生命支持系統作為一種新的生命支持技術，部分替代衰竭器官，為搶救和治療急危重癥患者贏得時間和空間[1,2]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）部分替代腎臟功能；體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）部分替代心肺功能，兩者均是體外生命支持系統的重要組成部分[3]。將兩者有效并聯，不僅降低CRRT獨立置管帶來的風險，也為更高級、更復雜、多器官功能支持的生命支持技術發展奠定堅實的基礎[4]。在支持治療的過程中，由于血液與非生物成分物質接觸，在局部迅速產生凝血反應，同時機械擠壓力和剪切力加重凝血的反應[5]，因而有效的抗凝成為兩者并聯運轉的重要前提。目前，國內外對于CRRT和ECMO各自抗凝要求均有明確的指導意見，而CRRT并聯ECMO后，其抗凝研究卻少有報道。本院近幾年來對此進行研究，現報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2014年12月—2018年5月在南方醫科大學順德醫院重癥醫學科，納入需要同時行CRRT及ECMO治療的患者。納入標準：因難治性心源性休克、重度呼吸衰竭、難治性心跳驟停患者需要ECMO支持，同時合并急性腎功能衰竭，需要聯合CRRT。排除標準：（1）存在嚴重凝血功能障礙（ACT值大于230S）或存在抗凝禁忌；（2）對肝素過敏；（3）并發肝素誘導性血小板減少癥；（4）治療過程中并發嚴重出血或栓塞事件，需終止試驗；（5）ECMO支持時間小于24小時。

共納入40例，其中男性28例，女性12例，年齡12～81歲，急性心肌梗死14例，心臟驟停7例，急性暴發性心肌炎5例，急性肺栓塞3例，應激性心肌病3例，先天性心臟1例，急性呼吸窘迫綜合征7例。

本研究符合醫學倫理學標準，經院內倫理委員會批準，并獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 CRRT與ECMO的連接

1.2.1 設備 CRRT使用貝朗公司的管道及濾器。ECMO使用Maquet公司的離心泵、氧合器、管道、導管及穿側附件，動脈導管為15～17Fr，靜脈導管為19～21Fr。

1.2.2血管通路的建立與連接 使用超聲引導下經皮穿刺或半切開直視下切開置管，動靜脈導管接入ECMO管道，實施V-A或V－V模式轉流。CRRT與ECMO的并聯方式為：CRRT引血端在ECMO回路的離心泵后、氧合器前，回血端在氧合器后。

1.3 抗凝管理

將入選病例隨機分成兩組，設定兩個不同的ACT目標值，A組180～200s，B組200～220s。采取普通肝素全身抗凝，從中心靜脈通道微量泵持續給予普通肝素。起始時肝素負荷劑量為25～100U/kg/h，定期監測ACT水平，抽血部位為CRRT管路靜脈端。在CRRT并聯ECMO前，以及并聯后前4小時每小時檢測ACT，根據ACT結果調整肝素劑量，肝素調整幅度為125～250u/次。ACT穩定后，每4小時檢測ACT。每次調整肝素1小時后復查ACT，直至ACT穩定。

1.4 數據的采集與統計學分析

收集納入患者一般資料，ECMO管道血栓開始形成時間（每小時觀察管道情況）、膜肺和CRRT管道的使用壽命（排除主動撤除CRRT的數據）、出現下肢血栓、出血并發癥情況，以探討CRRT并聯ECMO中的抗凝目標。計量參數用均數±標準差（）表示。兩組間計量資料比較用t檢驗，兩組間計數資料比較用Fisher精確檢驗。P＜0.05，差異有統計學意義。用STATA14.0軟件進行數據分析。

2.結果

2.1 兩組患者一般資料

A組患者19例，B組患者21例。B組有一例并發下肢及口鼻腔嚴重出血而終止研究。兩組間患者的ECMO運行模式、置管方式、ECMO支持時間、撤機成功率、生存出院率均未見統計學差異，見表1。

表1 兩組患者的一般資料

2.2 兩組間設備使用情況比較

A組的ECMO管道血栓形成時間較B組短（33.11±7.45h VS 46.67±12.30h，P＜0.05），具有統計學差異。同樣，A組CRRT管道使用時間較B組短（24.13±10.09h VS 49.63±28.77h，P＜0.05），具有統計學差異。兩組間均未因ECMO管道堵塞而更換ECMO管道，見表2。

表2 兩組設備使用情況

2.3 兩組間患者并發癥比較

兩組均出現1例下肢血管栓塞。A組7例并發傷口出血，而B組10例傷口出血，兩組間差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組患者并發癥

3.討論

據報道，50%以上的ECMO患者合并急性腎功能衰竭[6]，其中36～43%需要同時接受CRRT支持治療[7]。因此，將兩者能安全、有效的并聯在一起，具有重要意義。合并急性腎功能衰竭的接受ECMO支持患者，常合并容量超負荷，CRRT支持治療利用半透膜彌散與對流原理，不僅能為患者清除多余水分，強化容量管理，還可清除部分炎性介質。兩者聯合，快速優化血流動力學，穩定內環境狀態。在設備硬件方面，CRRT管道與ECMO接口可直接相連，具備并聯的條件。如把兩者并聯相接，將有利于減少CRRT獨立置管所增加的風險，如感染、出血、損傷組織、深靜脈血栓等。研究證明，當同一部位反復穿刺置管三次時，置管相關并發癥發生率將增加6倍[8]。Han等的薈萃分析顯示，CRRT與ECMO并聯支持治療安全、有效[9]。在兩者連接后，雖然在CRRT導管中紅細胞的擠壓力和剪切力將增加，溶血發生率輕度增加，游離血紅蛋白濃度上升，但是并不影響腎功能恢復和預后[10]。在連接方式上，與串聯相接比較，并聯有助于精確液體管理[11]，同時降低護理工作量[12]。

ECMO與CRRT的抗凝要求各異。最新的國際體外生命組織操作指南（2014版）指出，ECMO患者使用普通肝素抗凝，使ACT維持在180～220s。根據《連續性腎臟替代治療標準操作規程（2010版）》指示，CRRT的抗凝目標為，ACT維持于治療前的1.5～2.5倍。然而，在兩者并聯后，對抗凝的安全性和有效性的相關研究，國內外均少有報道。

本研究顯示，CRRT與ECMO并聯支持治療，ACT目標維持于180～220秒，安全、有效。在設備方面，B組的ECMO導管血栓形成時間較A組長，而CRRT管道壽命也更長，具有統計學意義。可見，ACT維持于相對較高水平，能有效延長設備壽命。ECMO為密封的高流速系統，管道內壁均有肝素涂層，自身具有一定抗凝效果。一旦并發ECMO管道堵塞，對患者可能是災難性，危及生命。而CRRT為非肝素涂層管道，血流流速相對較慢，相比之下，抗凝要求可能較高。在兩組患者中，ECMO支持時間為38.92～443.17小時，雖然ECMO體外循環管道并發血栓形成，但均未影響膜肺功能及壽命，也未因管道堵塞而引起患者循環狀態波動。然而，對于CRRT管道壽命來說，ACT適當延長，更為有利。對于患者來說，ACT延長，可能增加出血風險。相反，ACT偏短，將可能增加下肢栓塞風險。從研究數據顯示，B組并發出血的發生率較A組高，但未見統計學差異，考慮與樣本量相對較少相關。另外，兩組并發一例下肢血栓形成，可能與抗凝不足以及多次穿刺，損傷血管有關，但并沒有造成嚴重下肢并發癥。本研究納入的樣本量相對較小，在后續的研究中需要擴大樣本量，以進一步明確不同抗凝目標的臨床意義。

綜上所述，CRRT與ECMO并聯支持治療患者，ACT在180～220秒間，ECMO均能順利進行。在權衡患者出血風險，適當延長ACT時間，有利于延長CRRT壽命。