帕金森病可以預防嗎？

王含 郁金泰

近三十年來，中國的疾病死亡原因逐漸發生演變。慢性非傳染性疾病（慢病）成為城鄉居民最常見的致死疾病。對待慢病的醫療干預策略和理念已經由傳統的單一治療變成了全程化管理，從治已病變成治未病。神經系統最常見的慢病之一是神經系統退行性疾病，其中的代表性疾病包括阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（Parkinsons disease， PD）。

PD是僅次于AD的第二大神經系統變性疾病，也是中老年人中最常見的運動障礙性疾病。由于當前世界人口老齡化，導致全球PD患病率呈明顯上升趨勢，為家庭和社會帶來了沉重的經濟和精神負擔。我國是帕金森病的人口大國，據保守估計已經擁有患病人口250萬，且這一數字還在持續增長。這一增長變化的數字既是我們的壓力，也是我們的機會——如果可以有效地預防發病。

近年來國內外的研究和流行病學數據都提示我們，AD是可以預防的。同為神經退行性疾病，PD是否也可以預防呢？在世界帕金森病日到來之際，我們細數一下那些目前相對較明確的、與PD發病相關的、不可調控及可調控的危險因素和保護因素（圖1），從而提高公眾對PD高危人群的早期識別和早期干預的意識，進而全面提高PD的防控水平。

帕金森病的危險因素

目前的主流觀點認為，PD的發病是遺傳和環境共同作用的結果。其中牽涉的機制極其復雜，充滿了偶然性和不確定性，也無疑將帶來科學家們對于偶然和必然、量變到質變的哲學思考。

（一）個體因素

1.基因

PD以散發性為主，家族性PD約占10%-15%。在家族性PD中，導致發病的是致病基因。常染色體顯性遺傳的家族性PD主要由SNCA、LRRK2、VPS35、EIF4G1、DNAJC13和CHCHD2六個基因突變引起，攜帶一個突變就可以發病；而常染色體隱性遺傳的家族性PD主要由Parkin、PINK1和DJ-1三個基因突變引起，需要攜帶純合的兩個突變才會發病。基因是否對散發性PD也有影響呢？答案是肯定的，但是基因攜帶者并不一定會發病，只是發病的風險高于正常人，這些被稱之為風險基因。現有研究發現GBA、LRRK2、SNCA等多PD發病風險關聯基因。

2.人口學因素

和其它神經變性病一樣，年齡也是PD最重要的危險因素。據流行病學資料統計，65歲以上人群中PD患病率約為1%-2%，而85歲以后其患病率可達4%-5%。除此之外，PD的患病還存在明確的性別差異和種族差異：在男性中患病率要高于女性；在白種人中發病率最高，亞洲人次之，而在黑種人中其發病率最低。

3.行為及生活方式

（1）飲酒：PD的發生風險與飲酒的種類和劑量有關，多數研究認為飲用低到中等劑量的啤酒和紅酒可降低PD發生風險，高劑量的烈酒會使PD風險升高。

（2）乳制品攝入：攝入大量牛奶和乳制品會增加PD發生風險，尤其在男性中這一影響更為明顯。而且進一步的薈萃分析顯示乳制品中牛奶、奶酪會增加PD風險，并且有一定劑量關系，而酸奶和黃油與PD的風險無相關性。

（3）吸毒：早在1976年就發現，在非法合成毒品MPPP（一種類似于嗎啡和哌替啶的毒品）時可以意外生成一種雜質MPTP，后者被證實為能夠破壞黑質多巴胺能神經元的神經毒素，至今仍在廣泛用于帕金森動物模型的研究中。此外，有報道苯丙胺和甲基苯丙胺（冰毒）均可增加PD的發病風險。

（二）環境因素

1. 職業暴露

大量的研究證據顯示除草劑、百草枯、殺蟲劑等農藥暴露可顯著增加PD的患病風險，MPTP也是除草劑的主要成分之一。工業職業暴露主要集中在重金屬上，多數研究認為金屬鐵會增加PD風險，而金屬錳、銅和鋅與PD的相關性較小。此外，工業環境中有機溶劑對于PD發生風險的增加也存在一定爭議。

2. 共病

（1）感染：1918年歐洲流感流行后，出現了相當多的腦炎后帕金森綜合征。是最早的病毒感染和帕金森發病之間的證據。

（2）創傷性腦外傷：絕大多數研究認為創傷性腦外傷可增加PD發生風險。最經典的例證是拳王阿里，有人認為他的帕金森癥狀是由長時間的頭部震蕩引起的。但是，究竟什么程度的腦外傷才會導致帕金森的發病，目前尚無定論。

（3）腫瘤：研究證實黑色素瘤會增加PD發生風險，進一步的研究發現淺顏色頭發的人群中有更高的PD發生風險（從黑色、棕色到金色頭發人群依次遞增）。另外有研究證實吸煙相關的腫瘤會降低PD風險。

（4）代謝性疾病：多數研究認為糖尿病可增加PD發生風險，其具體機制不清。而應用二甲雙胍、依克那肽、二肽基肽酶抑制劑等降糖藥物可以降低PD的發生風險。盡管有研究報道高血壓、高膽固醇血癥可降低PD風險，但這一結果仍存在爭議。

（5）其它疾病：有研究證實感染性疾病例如麻疹、中樞神經系統感染、幽門螺桿菌感染等可能增加PD的風險；也有報道自身免疫性疾病增加PD風險。

3.藥物

有相當多的藥物可能導致帕金森的癥狀。其中高風險的藥物包括：（1）抗精神病藥，如氟哌啶醇、利培酮、奧氮平等；（2）降壓藥，如利血平；（3）非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，如氟桂利嗪/桂利嗪。

帕金森病的保護性因素

（一）生活方式

1.體育鍛煉。體育鍛煉對于降低PD的發生風險是比較肯定的因素。目前已有證據表明對PD有癥狀改善作用的鍛煉方式包括：太極拳、探戈、騎自行車等。

2.吸煙。有研究證實吸煙與PD的發生呈負相關，并且有研究認為咀嚼煙草、使用鼻煙同樣也可降低PD發生風險。煙草降低PD風險可能是因為煙草含有尼古丁（煙酸）所致，也可能與吸煙抑制人腦中單胺氧化酶B（MAO-B）活性有關，或者與吸煙改變了腸道中的微生物成分從而降低腸道炎癥有關。

3.咖啡。咖啡因和茶有研究證實飲用咖啡、咖啡因和茶可降低PD的發病風險，而且這種保護作用在男性中更明顯。

4.尿酸。大量的臨床和流行病學研究表明，PD患者的尿酸水平較低。英國有研究報道痛風患者PD的發生風險降低也間接證實了以上觀點。

5.健康飲食。研究證實健康的飲食模式如攝入大量蔬菜、水果和魚等也可能降低PD風險。

（二）相關藥物

1.非甾體抗炎藥。不同種類的非甾體抗炎藥與PD的發生風險不同。起初的研究認為非甾體抗炎藥中，非阿司匹林類可降低PD發生風險。而后來多數研究認為布洛芬可降低PD風險，但阿司匹林和對乙酰氨基酚無此作用。并且有研究證實非甾體抗炎藥只能降低男性中的PD發生風險，對女性無作用，具體機制尚不清楚。

2.鈣通道阻滯劑。有研究表明，二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑（如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平）可以降低PD風險。

3.他汀類藥物。有關他汀類藥物與PD的流行病學研究，多數研究證實兩者呈負相關，而部分研究認為只有親脂性的他汀類藥物可以降低PD發生風險。

4.β2腎上腺素受體激動劑。2017年Science報道的一篇研究發現，β2腎上腺素受體激動劑可以減少PD主要病理α-synuclein的產生。進一步基于大數據的流行病學研究發現，服用β2腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇可以顯著地降低帕金森病的發病風險，并且呈劑量相關。

帕金森病的預防

由于當前世界人口老齡化導致PD患病率的增加及PD本身病程的不可逆性，針對PD形成有效的預防顯得極為重要。截止目前，還沒有完全成熟的針對PD的預防措施，但通過對PD相關風險因素的研究，可以根據其發病的危險因素和保護性因素提出相應的有效預防措施，進而達到預防PD的發生及延緩其病程進展的目的。通過上述的PD可調控危險因素和保護因素研究，我們推測可以通過以下相關措施來降低PD的發生風險：盡量地避免農藥暴露、遠離毒品、不酗酒、控制奶制品的攝入、盡量保護大腦少受創傷、積極的控制血糖等危險因素、多參加體育鍛煉、適度地飲用咖啡或茶、健康飲食等。現在精準醫療的提倡，針對可能發生PD的高風險個體，如致病基因突變攜帶或多個風險易感變異攜帶個體、快速動眼（REM）睡眠行為障礙（RBD）個體和通過非運動癥狀或影像學診斷的PD前驅期個體，也可以采用特定的干預措施，通過控制潛在的危險因素和強化相關的保護因素，從而降低PD的發生風險，或推遲PD的發病時間。此外，當前正在進行的許多預防性治療的試驗研究，如針對PD患者應用咖啡因、尼古丁和肌苷等進行治療，如果這些試驗能夠獲得成功，那么這些因素不僅可以用于PD的治療，還可以用于PD的一級或二級預防。

近年來雖然已有大量針對PD相關風險因素的研究，但仍有許多研究結果存在爭議，需要更加廣泛和深入的隨機臨床對照試驗來進一步證實。在明確的預防方案出現之前，關注影響PD發生的可調控危險因素和保護因素，無論對于已經被診斷的患者，還是攜帶易感基因的高風險人群，都是有積極意義的。