生物制藥水系統(tǒng)的特點(diǎn)與GMP管理

仲偉成 梁 毅

（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京211198）

0 引言

水是生物制藥過程中的重要原料，幾乎參與到生物制藥的整個(gè)工藝流程，水質(zhì)的優(yōu)劣更是直接影響到藥品的最終質(zhì)量。此外，水系統(tǒng)作為生物制藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵系統(tǒng)之一，其生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分配都比較難以控制。本文筆者通過總結(jié)生物制藥水系統(tǒng)的特點(diǎn)，希望能夠幫助生物制藥企業(yè)進(jìn)一步了解并加強(qiáng)對水系統(tǒng)的管理，從而滿足新版GMP的相關(guān)要求。

1 生物制品及制藥用水概述

1.1 生物制品定義、分類及制備流程

近年來，我國微生物學(xué)、免疫學(xué)及生物制藥等學(xué)科發(fā)展迅速，促進(jìn)了一批優(yōu)質(zhì)生物制藥企業(yè)的建立。在《生物制品管理規(guī)定》中，生物制品被定義為“以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織作為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備，并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量而制成的生物活性制劑”。生物制品的品種復(fù)雜，用途廣泛，圖1是生物制品的分類。

圖1 生物制品分類

生物制品的起始原料大多數(shù)是細(xì)菌、酵母、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞等，這些原料的有效物質(zhì)含量低，提取、純化的工藝更加復(fù)雜。對于大部分生物制品，其制備流程可以概括為原料培養(yǎng)、分離純化、成品制備、洗滌清洗這幾個(gè)步驟。在以上這些制備步驟中，水都是必不可少的重要原料。因此，了解水系統(tǒng)的特點(diǎn)，掌握水系統(tǒng)持續(xù)良好運(yùn)行的方法，對于生物制藥企業(yè)來說，是十分重要的。

1.2 制藥用水定義、分類及制備流程

在2015版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱為《藥典》）中，制藥用水主要是指飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。在生物制藥的生產(chǎn)過程中，主要涉及的是純化水和注射用水的應(yīng)用。根據(jù)《藥典》中的定義，純化水主要是通過蒸餾法、離子交換法、反滲透法等方法制備而成，而注射用水則是將純化水經(jīng)蒸餾后所得。

其中，純化水的制備流程可以概括地描述為預(yù)處理、脫鹽和后處理這三個(gè)步驟。根據(jù)不同的工藝流程及原水水質(zhì)，選擇相應(yīng)的純化水處理裝置，以滿足生產(chǎn)需求。常見的純化水處理裝置包括反滲透裝置、離子交換系統(tǒng)、電去離子裝置、紫外滅菌器等。

注射用水的制備方法主要包括單效蒸餾、多效蒸餾及熱壓式蒸餾。其中，單效蒸餾因能耗高、產(chǎn)量低，已被淘汰。注射用水通常作為注射劑或滴眼劑等制劑的溶劑或稀釋劑，為確保注射用水質(zhì)量符合要求，可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放。

1.3 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及GMP要求

GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，它包括四個(gè)基本要素，分別是硬件、軟件、人員和工作現(xiàn)場。生物制藥水系統(tǒng)作為生物制藥生產(chǎn)過程中的直接影響系統(tǒng)，是生物制藥硬件的重要組成部分，理應(yīng)符合GMP的相關(guān)要求。

我國新版GMP共分為14章，其中第5章《設(shè)備》的第6節(jié)有6條關(guān)于制藥用水的條款，這些條款對制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、材質(zhì)、儲(chǔ)存和分配等都提出了相應(yīng)的要求。當(dāng)然，僅僅依靠這6條還不能對制藥用水進(jìn)行全面的控制。在我國新版GMP中，已將制藥用水的基本原則和特殊要求編入了正文的其他章節(jié)及附錄中。

根據(jù)新版GMP第96條規(guī)定，制藥用水應(yīng)符合《藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。其中，純化水和注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。

其中，總有機(jī)碳作為一項(xiàng)重要指標(biāo)，在一定程度上反映了制藥用水的污染狀況。總有機(jī)碳等于總碳減去無機(jī)碳，如果總有機(jī)碳指標(biāo)較低，那就表示制藥用水中的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素等污染物控制較好，總有機(jī)碳的測定通常借助專門的分析儀器。

2 生物制藥水系統(tǒng)的特點(diǎn)

生物制藥水系統(tǒng)的特點(diǎn)之一是使用點(diǎn)非常多，且每一個(gè)用水點(diǎn)的相對流量較小，其中注射用水使用點(diǎn)多為低溫冷用點(diǎn)。在設(shè)計(jì)生物制藥水系統(tǒng)的過程中，應(yīng)著重考慮這一特點(diǎn)，核算出合適的泵體參數(shù)和主管網(wǎng)管徑，以滿足設(shè)備的產(chǎn)能需求。

生物制藥生產(chǎn)過程中含有較多易燃易腐蝕的化學(xué)物質(zhì)，為保證生產(chǎn)安全及最終產(chǎn)品的質(zhì)量，生物制藥水系統(tǒng)的材質(zhì)還應(yīng)具備良好的防爆防腐蝕性能。下面列舉一些生物制藥水系統(tǒng)在設(shè)計(jì)與安裝過程中的注意點(diǎn)：（1）生物制藥水系統(tǒng)的分配系統(tǒng)可以采用316L不銹鋼，因?yàn)檫@種型號(hào)的不銹鋼含碳量低，耐晶間腐蝕，并且在湍流及高速流條件下，其表面的氧化鉻層依然具有較強(qiáng)的抗腐蝕能力；（2）與不銹鋼相接觸的保溫材料應(yīng)不含氯化物，避免腐蝕不銹鋼；（3）其他與水接觸的設(shè)備及管道，如蒸餾水機(jī)、儲(chǔ)罐、輸送泵等，其內(nèi)表面應(yīng)進(jìn)行電拋光，并且管道與這些設(shè)備焊接后的焊接表面需進(jìn)行鈍化，以便最大限度地預(yù)防設(shè)備表面腐蝕。

表1 純化水和注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

除以上特點(diǎn)外，生物制藥水系統(tǒng)還應(yīng)保證無菌，并配備相應(yīng)的滅菌設(shè)施。因?yàn)樯锼幬锏姆€(wěn)定性較低，易受周邊環(huán)境的影響而失去藥理作用，并且生物藥物的主要給藥途徑是注射給藥。因此，其無菌要求更高，水系統(tǒng)作為生物制藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)，也應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的無菌控制。

表2是制藥用水系統(tǒng)部分污染項(xiàng)目，水系統(tǒng)的污染通常可分為外源性污染和內(nèi)源性污染，外源性污染主要是指原水的污染以及水系統(tǒng)與外部環(huán)境接觸部位的污染，內(nèi)源性污染主要是指水系統(tǒng)運(yùn)行或設(shè)計(jì)不當(dāng)所造成的污染。

造成原水水質(zhì)不佳的原因有許多，表3是根據(jù)不同的水質(zhì)問題，所采取的不同的凈化方法。

熱原是生物制藥過程中一類常見的污染物。熱原是指能引起動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)，在制藥工藝中，通常是指細(xì)菌內(nèi)毒素。大部分細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，熱原會(huì)對人體產(chǎn)生多種毒副作用，因此在生物制藥生產(chǎn)過程中尤為受到重視。其中，革蘭氏陰性菌對生物制藥水系統(tǒng)的危害較大，因?yàn)樗苋菀仔纬缮锬げ⒃斐晌廴尽嵩卸喾N處理方法，表4所列舉的是一些常用的去熱原方法，制藥企業(yè)可以根據(jù)不同的產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝進(jìn)行選取。

表2 制藥用水系統(tǒng)的部分污染項(xiàng)

表3 水凈化方法

表4 常見的熱原處理方法

除了表4所示的這些常用方法外，控制熱原時(shí)還需要注意以下幾點(diǎn)：（1）生產(chǎn)過程中應(yīng)注意熱原的整體水平，如果引入過多的熱原物質(zhì)，處理起來就會(huì)相當(dāng)困難；（2）對于長時(shí)間未使用或受污染的用具，在清洗時(shí)應(yīng)先進(jìn)行去熱原處理，再使用無熱原水進(jìn)行清洗；（3）對原料和中間體去熱原時(shí)，最好選用凝膠過濾法、超濾法或吸附法，因?yàn)樵S多原料和中間體在過熱、過酸、過堿等情況下會(huì)失活、降解，從而導(dǎo)致活性成分的損失。

3 生物制藥水系統(tǒng)的管理要點(diǎn)

生物制藥的工藝環(huán)節(jié)較多，制備過程中的用水量較大，這也導(dǎo)致生物制藥水系統(tǒng)的管理難度加大。為了維持生物制藥水系統(tǒng)的穩(wěn)定，可以從以下幾個(gè)方面考慮：（1）在工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)階段設(shè)計(jì)出符合生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境要求的設(shè)備設(shè)施；（2）制定詳細(xì)的操作規(guī)程和取樣計(jì)劃，保證工藝用水系統(tǒng)的良好運(yùn)行；（3）針對負(fù)責(zé)工藝用水系統(tǒng)的員工，制定并執(zhí)行全面的培訓(xùn)計(jì)劃；（4）對整個(gè)工藝用水系統(tǒng)進(jìn)行長期和周密的驗(yàn)證工作；（5）認(rèn)真完成每一階段工藝用水系統(tǒng)的回顧統(tǒng)計(jì)工作。

根據(jù)GMP要求，工藝用水系統(tǒng)在使用前應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證。通過工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證，不僅可以減少影響水質(zhì)的各種因素，還可以保障工藝用水系統(tǒng)的良好運(yùn)行。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證既包括檢測生產(chǎn)用水是否符合《藥典》及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，也包括對水系統(tǒng)長期運(yùn)行狀況的考察。生物制藥水系統(tǒng)的驗(yàn)證一般包括前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證以及長期考察三個(gè)環(huán)節(jié)。前驗(yàn)證階段主要包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，其中安裝確認(rèn)的內(nèi)容主要包括系統(tǒng)文件、系統(tǒng)P&ID圖、設(shè)備清單、儀表儀器、公用系統(tǒng)等方面的檢查，而運(yùn)行確認(rèn)主要包括水系統(tǒng)的生產(chǎn)能力、生產(chǎn)參數(shù)、水質(zhì)、操作系統(tǒng)等方面的確認(rèn)。性能確認(rèn)一般分為兩個(gè)階段，第一階段持續(xù)約三周，主要是對每一制水工序點(diǎn)及用水點(diǎn)進(jìn)行取樣，確定水系統(tǒng)的報(bào)警限度，確認(rèn)系統(tǒng)的運(yùn)行參數(shù)及清潔周期等項(xiàng)目；第二階段持續(xù)約三周，對水系統(tǒng)的出水口及使用點(diǎn)進(jìn)行取樣，重點(diǎn)檢驗(yàn)微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素，目的是為了確認(rèn)水系統(tǒng)可以持續(xù)生產(chǎn)出合格的水。

除了對生物制藥水系統(tǒng)進(jìn)行全面的驗(yàn)證，還需要對生物制藥水系統(tǒng)進(jìn)行嚴(yán)格的運(yùn)行管理，以保證水質(zhì)符合GMP及工藝要求。良好運(yùn)行管理的前提是制定詳細(xì)的操作規(guī)程，其內(nèi)容包括維護(hù)保養(yǎng)的操作、糾偏措施、對關(guān)鍵質(zhì)量點(diǎn)的取樣頻率、消毒滅菌的頻率等。生物制藥水系統(tǒng)的日常管理活動(dòng)還包括水系統(tǒng)的日常在線監(jiān)控及間隙監(jiān)控，監(jiān)控的關(guān)鍵在于所取樣品可以反映出水系統(tǒng)最終生產(chǎn)水的水質(zhì)。流動(dòng)水的樣品一般僅表明水系統(tǒng)中浮游微生物的濃度，當(dāng)浮游微生物連續(xù)出現(xiàn)較高水平，表明水系統(tǒng)中已有生物膜形成，需要進(jìn)行清潔消毒，以免水質(zhì)的進(jìn)一步惡化。

4 結(jié)語

本文主要分析了生物制藥水系統(tǒng)的一些特點(diǎn)以及生物制藥水系統(tǒng)管理的一些注意點(diǎn)，為生物制藥企業(yè)提供了一些可供參考的提高制藥用水水質(zhì)的方法。對于生物制藥企業(yè)來說，水系統(tǒng)的完美設(shè)計(jì)以及良好的運(yùn)行狀態(tài)是非常重要的。如何進(jìn)一步降低微生物的污染，提高水系統(tǒng)的利用效率，將是生物制藥企業(yè)今后更加長遠(yuǎn)的發(fā)展目標(biāo)。