王曉東 做中國(guó)人自己的抗癌藥

王曉東 曹玲

隨著中國(guó)制藥業(yè)的發(fā)展，如果我們能開發(fā)出真正意義上的創(chuàng)新藥，會(huì)有很多醫(yī)生愿意共同把這個(gè)事情做好，推動(dòng)醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展。

我在北京師范大學(xué)學(xué)生物的時(shí)候，本科畢業(yè)論文導(dǎo)師叫薛紹白，他是我國(guó)改革開放后第一批派到國(guó)外的訪問學(xué)者。當(dāng)時(shí)很多人出國(guó)留學(xué)掙了些美元，回來給家里買“三大件”：冰箱、彩電、洗衣機(jī)。而薛老師卻用攢的錢買了一臺(tái)科學(xué)儀器帶回來，那是當(dāng)時(shí)中國(guó)第一臺(tái)流式細(xì)胞儀，開創(chuàng)了這個(gè)領(lǐng)域的工作。

我和薛老師聊過很多有關(guān)科研的話題，非常清楚當(dāng)時(shí)中國(guó)的科研條件和國(guó)外差距很大，如果想在科學(xué)上有所建樹，出國(guó)留學(xué)是必須的。但是我們那一代人，大都有著“學(xué)成歸國(guó)”的想法，我并沒有長(zhǎng)期留在美國(guó)的打算。

最初我以為，拿到博士學(xué)位就算學(xué)成了。因?yàn)楫?dāng)時(shí)有很多這樣的宣傳，老一輩科學(xué)家畢業(yè)答辯的第二天，就收拾行李準(zhǔn)備回國(guó)。但是在美國(guó)我逐漸意識(shí)到，拿到博士學(xué)位只意味著跨入了科學(xué)殿堂的大門，離一個(gè)優(yōu)秀科學(xué)家還有很長(zhǎng)的路要走。

37歲時(shí)，我成為美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的終身教授，這才覺得自己差不多算是學(xué)成了。一方面，我對(duì)本專業(yè)有了透徹的學(xué)術(shù)理解，另一方面，我也了解美國(guó)的學(xué)術(shù)體系是如何運(yùn)作的。

2003年，國(guó)家要成立北京生命科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“北生所”），定位是科技體制改革的“試驗(yàn)田”。這對(duì)我來說是一個(gè)發(fā)揮作用的好機(jī)會(huì)，于是我回來了，和耶魯大學(xué)終身教授鄧興旺共同擔(dān)任所長(zhǎng)，那一年我40歲。

從1985年赴美留學(xué)到2003年回國(guó)，中國(guó)發(fā)生了翻天覆地的變化。我一直在思索：接下來，中國(guó)的科學(xué)發(fā)展到底需要什么？怎樣才能在中國(guó)做出影響世界的科學(xué)？從某種程度上來說，科研有些像體育，體育是體能競(jìng)爭(zhēng)，科研是智力競(jìng)賽。科研文化和體育文化也有相似之處，中國(guó)女排當(dāng)年能夠五連冠，是有其文化傳承的。

我認(rèn)為，一個(gè)好的科研文化是追求卓越的文化，需要對(duì)好壞有一個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)。然而在中國(guó)這樣一個(gè)人情社會(huì)，很多情況會(huì)導(dǎo)致判斷不清。北生所最重要的任務(wù)就是建立符合科學(xué)發(fā)展的文化和體制環(huán)境，并以此為載體，吸引受過系統(tǒng)科學(xué)訓(xùn)練，具有科學(xué)追求的年輕人回國(guó)，讓科學(xué)家們能心無旁騖地進(jìn)行研究。

創(chuàng)立北生所并非一個(gè)一帆風(fēng)順的過程，作為先驅(qū)，你必然會(huì)經(jīng)歷各種冷暖。我在北生所任所長(zhǎng)15年，收獲很大，它實(shí)現(xiàn)、甚至超過了我的愿望。北生所很多年輕科學(xué)家通過自己的努力，走到了各自領(lǐng)域的世界前沿。比如2012年，李文輝研究員在《eLife》雜志上發(fā)表了有關(guān)乙肝病毒受體的研究結(jié)果，這一發(fā)現(xiàn)被同行認(rèn)為是“真正在中國(guó)做出的生命科學(xué)重大突破”。李文輝自2007年到北生所，5年只發(fā)過一篇文章。一個(gè)科研機(jī)構(gòu)容許工作人員在5年時(shí)間里沒有像樣的業(yè)績(jī)，這在國(guó)內(nèi)科學(xué)界是很少見的。

一直以來，我都有成立公司的想法。我在美國(guó)的研究領(lǐng)域是細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡與腫瘤治療的關(guān)系非常密切。2010年，有投資人找我，希望我能在美國(guó)舊金山灣區(qū)創(chuàng)立醫(yī)藥公司。灣區(qū)是和美國(guó)波士頓齊名的生物醫(yī)藥創(chuàng)新谷，聚集了大批的華人科學(xué)家和創(chuàng)業(yè)者。

在朋友聚會(huì)上，我遇到了歐雷強(qiáng)（John Oyler），他是美國(guó)人，在企業(yè)運(yùn)營(yíng)方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。我們很早就認(rèn)識(shí)，當(dāng)時(shí)他剛剛賣掉了上一個(gè)公司。我們一拍即合，觀念不同的是他認(rèn)為創(chuàng)業(yè)應(yīng)該在中國(guó)。

中國(guó)當(dāng)時(shí)已成為全球僅次于美國(guó)的第二大醫(yī)藥市場(chǎng)，有著巨大的藥物需求。中國(guó)正在步入老齡化社會(huì)，中國(guó)每年大約新增430萬例癌癥患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于歐美和日本的總和。由于本土研發(fā)能力不足，中國(guó)癌癥患者的五年生存率遠(yuǎn)低于歐美，只有三成左右。這意味著中國(guó)癌癥患者的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足，抗癌藥市場(chǎng)會(huì)越來越大。

我被他說服了，公司設(shè)在中國(guó)，名字叫“百濟(jì)神州”，意思是“百創(chuàng)新藥，濟(jì)世惠民”。2011年，公司成立，專注于癌癥治療的分子靶向藥和腫瘤免疫藥物的研發(fā)。公司位置在北生所對(duì)面，我擔(dān)任科學(xué)顧問委員會(huì)主席，公司的日常經(jīng)營(yíng)由歐雷強(qiáng)主管。目前，我依然在北生所上班，相比企業(yè)家和創(chuàng)業(yè)者來說，我更喜歡科學(xué)家這個(gè)身份，科研一直是我的主業(yè)。

我們希望百濟(jì)神州可以研制出具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的新藥，讓中國(guó)的抗癌藥研發(fā)與國(guó)際接軌，改善國(guó)人的健康。這是一個(gè)不小的景愿。新藥研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，難度和投入都非常大。在國(guó)外制藥公司研發(fā)一款First-in-class的新藥，和波音公司研發(fā)一款新型飛機(jī)的投入是一樣的，都要10億美元的資金，而且整個(gè)研發(fā)周期超過10年，成功率不超過12%。

而百濟(jì)神州成立之初，中國(guó)制藥業(yè)在全世界沒有任何影響力，遠(yuǎn)沒達(dá)到制造First-in-class藥物的能力。在這種情況下，我們退而求其次，爭(zhēng)取在已有基礎(chǔ)上做Best-in-class的藥物，這種模式可以大幅降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和成本，獲得更好的治療效果。（此處根據(jù)采訪對(duì)象意思整理）

這就好比，如果你說要設(shè)計(jì)一款全新概念的飛行器，很可能沒人給你投資，因?yàn)楦静恢里w行器會(huì)是什么樣子，也不知道能不能成功。但如果你要設(shè)計(jì)一款比波音飛機(jī)更省油，飛得更遠(yuǎn)的飛機(jī)，反而更容易獲得投資，因?yàn)楦锌赡軐?shí)現(xiàn)。

百濟(jì)神州希望運(yùn)用成熟的理論和技術(shù)，在仿制中創(chuàng)新，使藥物在安全性和有效性方面有所提升。比如當(dāng)下腫瘤研發(fā)領(lǐng)域最火的免疫治療藥物PD-1抑制劑，我們研究了國(guó)際上已經(jīng)批準(zhǔn)上市的O藥（Opdivo）和K藥（Keytruda），并在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了這兩個(gè)藥物的缺點(diǎn)，在自己的藥物開發(fā)體系里進(jìn)行修正，做出更加安全有效的藥物。

很多人想?yún)⒓优R床實(shí)驗(yàn)，有藥就意味著有希望。新藥研發(fā)中最花錢的環(huán)節(jié)就是臨床實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，但中國(guó)的臨床實(shí)驗(yàn)太少，參加臨床實(shí)驗(yàn)的人數(shù)和澳大利亞一樣，只有美國(guó)的十分之一。澳大利亞人口2500萬，和北京市人口差不多。

以往我們沒有真正的新藥，所謂的新藥臨床實(shí)驗(yàn)都是跨國(guó)公司的藥物在國(guó)外上市后，為了進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)才在中國(guó)做的研究。中國(guó)的醫(yī)療體制也沒有鼓勵(lì)醫(yī)生參加藥物臨床實(shí)驗(yàn)，這和發(fā)達(dá)國(guó)家有很大的不同。在美國(guó)，醫(yī)學(xué)訓(xùn)練和行醫(yī)是標(biāo)準(zhǔn)化的，無論是鄉(xiāng)村診所還是全美最好的醫(yī)院，95%的疾病治療方式基本相同，醫(yī)生的醫(yī)術(shù)差距主要體現(xiàn)在如何醫(yī)治疑難雜癥，以及有病無藥的情況下如何治療，而后者就需要使用新藥。所以醫(yī)生對(duì)參與臨床實(shí)驗(yàn)抱以很大的熱情，他們的工作推動(dòng)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

隨著中國(guó)制藥業(yè)的發(fā)展，如果我們能開發(fā)出真正意義上的創(chuàng)新藥，會(huì)有很多醫(yī)生愿意共同把這個(gè)事情做好，推動(dòng)醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展。如果參加臨床實(shí)驗(yàn)的人數(shù)增多，就能把研發(fā)費(fèi)用降下來，從而降低藥價(jià)，讓更多人用得起藥。

目前，百濟(jì)神州已經(jīng)向國(guó)家藥監(jiān)局提交了PD-1藥物上市申請(qǐng)，明年可能會(huì)獲批。我們希望看到的藥物降價(jià)的情景已經(jīng)開始出現(xiàn)。不久前，O藥和K藥公布了中國(guó)大陸的定價(jià)，價(jià)格只有美國(guó)的一半左右。國(guó)產(chǎn)PD-1藥物陸續(xù)上市后，PD-1整體的價(jià)格還會(huì)繼續(xù)降低。如果沒有這么多中國(guó)人研發(fā)的同類藥物在后面追趕，進(jìn)口抗癌藥給出這樣的價(jià)格是不可想象的。

長(zhǎng)久以來，天價(jià)抗癌藥成為癌癥患者沉重的負(fù)擔(dān)，就像今年熱映的電影《我不是藥神》一樣，很多人四處尋藥，甚至不遠(yuǎn)萬里去海外買藥。如今我們可以設(shè)想，日后將會(huì)出現(xiàn)國(guó)外患者來中國(guó)買藥的情況。

除去外國(guó)人來中國(guó)買藥之外，還有一件有趣的事情。不久前有篇文章在業(yè)內(nèi)廣泛傳播，《第一個(gè)在華創(chuàng)業(yè)的美國(guó)億萬富豪出現(xiàn)了》。根據(jù)《福布斯》的信息，歐雷強(qiáng)是第一位出生于美國(guó)，通過在華成立公司，身家達(dá)到10億美元的創(chuàng)業(yè)者。這說明中國(guó)的創(chuàng)業(yè)環(huán)境非常好，一個(gè)不會(huì)說中文的美國(guó)人都能成功，中國(guó)人為什么不行？

手記

2004年4月，41歲的王曉東因其在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的研究，當(dāng)選為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士，成為改革開放后20多萬赴美留學(xué)生中進(jìn)入美國(guó)科學(xué)界最高殿堂的第一人。

此前一年，他已經(jīng)應(yīng)邀回國(guó)創(chuàng)辦北京生命科學(xué)研究所。因?yàn)檠芯康姆较蚝桶┌Y有關(guān)，經(jīng)常有人問他有沒有更好的治療手段。手段是有的，但卻用不起或用不上。治療癌癥所需的最新藥物基本來自國(guó)外，中國(guó)要么和國(guó)外有5？7年的上市時(shí)間差，要么就是已有藥物價(jià)格太高，足以讓人傾家蕩產(chǎn)。

王曉東非常理解患者的心情，他也深知跨國(guó)藥企的盈利規(guī)則，做一款新藥需要投入巨大精力、時(shí)間和金錢。解決這個(gè)問題的一個(gè)出路是做中國(guó)人自己的抗癌藥，從而降低價(jià)格，惠及大眾。

2006年9月4日，參加“2006年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者北京論壇”的王曉東抵達(dá)北京

經(jīng)過幾十年的研究積累，國(guó)外在抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)展迅速，在靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物領(lǐng)域不斷有新藥上市。與傳統(tǒng)的放化療相比，這兩類藥物就像精確制導(dǎo)的武器，療效顯著、可持續(xù)性高，而且副作用很小，讓許多患者獲得了新生。

當(dāng)時(shí)中國(guó)的制藥業(yè)雖然在改革開放后從無到有，由小及大，取得了巨大進(jìn)步，卻依然以仿制藥為主，在國(guó)際上掀不起絲毫漣漪。直到改革開放的第四個(gè)十年，隨著國(guó)內(nèi)政策和創(chuàng)新環(huán)境的改善，配套體系日益健全，海外精英相繼回歸，資本競(jìng)逐，群雄并起，一大批創(chuàng)新藥企業(yè)扎堆冒出，我國(guó)制藥業(yè)才終于從以仿制為主走向仿創(chuàng)集合，開始研發(fā)自己的新藥。2011年，貝達(dá)藥業(yè)的新藥凱美納（鹽酸埃克替尼）獲批，成為國(guó)家“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)標(biāo)志性成果。時(shí)任衛(wèi)生部部長(zhǎng)的陳竺院士甚至將凱美納譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。

百濟(jì)神州就是在這個(gè)背景下誕生的，之后它成為中國(guó)醫(yī)藥界一個(gè)特殊的存在。成立8年時(shí)間，百濟(jì)神州研發(fā)項(xiàng)目投入巨大，公司尚未盈利，卻躋身中國(guó)生物制藥行業(yè)龍頭行列，并于2016年在美國(guó)納斯達(dá)克上市，今年8月又在港交所掛牌交易，成為首家美、港兩地雙重主要上市的中國(guó)生物醫(yī)藥龍頭企業(yè)。

目前，百濟(jì)神州的PD-1藥物已經(jīng)提交上市申請(qǐng)，在其之前還有君實(shí)、恒瑞、信達(dá)三家企業(yè)也提交了上市申請(qǐng)，年內(nèi)就會(huì)有國(guó)產(chǎn)PD-1藥物上市。

王曉東的希望正在慢慢實(shí)現(xiàn)。今年8月，百時(shí)美施貴寶公布PD-1抗體Opdivo的建議零售價(jià)100mg/10mL規(guī)格為9260元，與其他與上市地區(qū)價(jià)格相比，每年的費(fèi)用約為30萬人民幣左右，這一價(jià)格為美國(guó)的54%，香港的68%，可謂全球最低。今年9月，默沙東公布其PD-1抑制劑藥物Keytruda在內(nèi)地的售價(jià)為17918元（100mg/4mL），大約是美國(guó)價(jià)格的一半。

跨國(guó)藥企將全球“地板價(jià)”放在中國(guó)市場(chǎng)，是前所未有，出乎意料的舉措。不少人判斷，除了在短暫的獨(dú)占期內(nèi)搶占市場(chǎng)外，這一定價(jià)還直指本土創(chuàng)新藥企，將直接壓縮國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品未來上市后的市場(chǎng)空間。

目前，國(guó)內(nèi)有上百個(gè)在研PD-1項(xiàng)目，雖然有泡沫之嫌，但也不能說完全是壞事。這就像是改革開放初期，全國(guó)數(shù)千家企業(yè)生產(chǎn)電視和冰箱，資源分散無法和外企競(jìng)爭(zhēng)。但如今看看中國(guó)家電在全球的占有率，當(dāng)時(shí)的觀點(diǎn)可能是錯(cuò)誤的。大浪淘沙，終有勝者，這就是市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)。