甲狀腺功能亢進癥患者抗甲狀腺藥物治療1個月血鈣、甲狀旁腺素、堿性磷酸酶的變化

王轉鎖 王新軍

海南醫學院第一附屬醫院內分泌科（?？?570102）

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是一種內分泌常見病，是多系統的綜合征，可影響骨骼系統。Graves病是甲亢最常見的病因，約占所有甲亢患者的85%。甲狀腺激素在骨發育、成熟、骨代謝中的作用必不可少[1]。甲亢是繼發性骨質疏松癥的常見病因，可引起骨量減少，骨質疏松，增加骨折風險[1]。甲狀旁腺素（PTH）是一種由甲狀旁腺主細胞分泌的肽類激素，由84個氨基酸組成，主要調節鈣磷代謝，維持鈣和磷的平衡，可以增加骨骼釋放鈣和磷，也可以增加鈣和磷的重吸收[2]。研究發現，與對照組比較，近半年未服用抗甲狀腺藥物或服用抗甲狀腺藥物小于一周的初發或復發Graves病患者，血鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）水平升高，血PTH降低[3]。

目前國內關于Grave病患者抗甲狀腺藥物治療后血鈣、磷、ALP、PTH水平變化的研究報道較少。為了探討Grave病患者抗甲狀腺藥物治療后血鈣、、ALP、PTH水平變化及其與甲狀腺功能的關系，本研究觀察了Graves病患者抗甲狀腺藥物治療前及治療1個月血鈣、磷、ALP、PTH變化。

1 對象與方法

1.1 一般資料2016年11月至2017年7月海南醫學院第一附屬醫院內分泌科門診及住院確診的初診Graves患者36例（男13例，女23例）納入本研究，年齡11～60歲，病程4（1，6）月（1周 ～24個月），抗甲狀腺藥物治療前均查血鈣、磷、ALP、肝功能、PTH、促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）。所有患者予抗甲狀腺藥物甲巰咪唑治療，24例患者（靜息心率＞90次/min）服用β受體阻滯劑（普萘洛爾或比索洛爾或美托洛爾），6例肝功能異常患者服用護肝藥物（肌苷片或復方甘草酸苷片）。治療1月后復查血 TSH、FT4、FT3、PTH、鈣、磷、ALP、肝功能。Graves病納入標準：（1）甲狀腺毒癥所致高代謝的癥狀和體征；（2）甲狀腺彌漫性腫大；（3）血清TSH濃度降低，血清甲狀腺激素濃度升高；（4）眼球突出和其他浸潤性眼征；（5）脛前黏液性水腫；（6）TRAb陽性；（7）甲狀腺核素顯像提示甲狀腺攝取功能增強。以上標準中，前3條為診斷必備條件，后4條可進一步為病因確定提供依據[4]。所有Graves病患者無糖尿病、高血壓、肝腎疾病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病及長期使用鈣劑、糖皮質激素及維生素D史。所有患者均排除亞急性甲狀腺炎等一過性甲狀腺毒癥。正常對照組55例（男16，女39），年齡17～53歲，來自海南醫學院學生、海南醫學院第一附屬醫院規培醫生及職工、門診體檢人員、患者家屬等，既往體健，查空腹血糖、肝功能、腎功能、TSH均正常，無長期使用鈣劑、糖皮質激素及維生素D史。

1.2 方法空腹抽取靜脈血，分離血清，生化法測定血鈣、磷、ALP、肝功能，檢測儀器為德靈全自動生化分析儀；化學發光法測定血PTH及TSH、FT4、FT3、TPOAb、TGAb，檢測儀器為雅培i2000化學發光免疫分析儀，采用美國雅培公司生產的檢測試劑盒，批間變異系數和批內變異系數均小于10%；放射免疫法測定TRAb，檢測儀器為GC?911型γ放射免疫計數儀，采用天津市協和醫藥科技有限公司生產的檢測試劑盒，批間變異系數和批內變異系數均小于10%。

1.3 統計學方法研究數據用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的定量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，抗甲狀腺藥物治療前后比較采用配對t檢驗。非正態分布數據用中位數（四分位間距）表示，組間比較采用非參數檢驗（Mann?Whitney U檢驗），抗甲狀腺藥物治療前后比較采用配對非參數檢驗（Wilcoxon檢驗）。符合正態分布的兩因素相關性分析采用Pearson相關分析。不符合正態分布的兩因素相關性分析采用Spearman相關分析。兩組性別比采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Graves病組治療前和對照組一般資料及骨代謝指標比較兩組之間性別、年齡比較，均無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 Graves病組治療前和正常對照組一般資料及骨代謝指標比較Tab.1 Comparison of general data and biochemical markers of bone turnover between Graves′disease group and control group

2.2 Graves病組治療前后甲狀腺功能、骨代謝指標、肝功能比較 抗甲狀腺藥物治療前血谷丙轉氨酶（ALT）增高19例，40.45～119.91 U/L（正常參考值5～40 U/L），其中2例 ＞80 U/L，治療1月后降低或恢復正常14例，治療后新發血ALT升高4例（49.24～130 U/L，其中1例 ＞80 U/L）。抗甲狀腺藥物治療前谷草轉氨酶（AST）增高3例，40.1～60 U/L（正常參考值5～40 U/L），治療1月后均恢復正常，治療后新發血AST增高1例（49.2 U/L）?？辜谞钕偎幬镏委熐把偰懠t素（TBIL）增高9例，19.3 ～ 33.3 μmol/L（正常參考值1.7 ～ 20 μmol/L），治療1月后7例降低或恢復正常，2例輕度升高0.5～0.8 μmol/L，治療后新發血TBIL輕度增高1例，25.1 μmol/L。見表2。

2.3 Graves病組治療后1個月與對照組一般資料及骨代謝指標比較對數轉換后PTH符合正態分布，行t檢驗。具體結果見表3。

表2 Graves病組治療前后甲狀腺功能及骨代謝指標比較Tab.2 Comparison of thyroid function and biochemical markers of bone turnover between before and after antithyroid drug treatment in Graves′disease group

表3 Graves病組治療1月后和對照組一般資料及骨代謝指標比較Tab.3 Comparison of general data and biochemical markers of bone turnover between control group and Graves′disease group after one?month of antithyroid drug treatment

2.4 Graves病組抗甲狀腺藥物治療前骨代謝指標與甲狀腺功能、甲亢病程相關性分析Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血PTH為非正態分布，經對數轉換符合正態分布，再行Pearman相關分析，血PTH與血鈣呈負相關（r=-0.428，P=0.009）。

Graves病組抗甲狀腺藥物治療前骨代謝指標與甲狀腺功能、甲亢病程Spearman相關分析見表4。

3 討論

本研究Graves病患者抗甲狀腺藥物治療前血鈣增高、PTH降低，與本研究組之前的研究結果一致[3]。甲亢患者骨吸收增加、骨鈣釋放，使血鈣增高。相關分析顯示Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血鈣與FT3呈正相關趨勢（臨界統計學差異），提示甲亢程度越重，骨吸收越明顯。甲亢患者，過多的甲狀腺激素可能刺激成骨細胞和破骨細胞分化，后者占優勢，骨吸收率增高。甲狀腺激素對骨代謝影響的具體機制尚不明確，可能通過Wnt/β?catenin信號通路對骨形成和骨破壞發揮效應[6]。TSH促進成骨細胞活性，減少破骨細胞活性，抑制骨吸收，甲亢時TSH降低可獨立于甲狀腺激素對骨代謝產生不利影響。甲亢患者血白介素?6（IL?6）水平增高，IL?6不僅是炎癥因子，也是促進骨吸收的重要因素之一。

Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血鈣與血PTH呈負相關，血鈣增高反饋抑制PTH分泌，導致血PTH降低。Graves病患者抗甲狀腺藥物治療1月后甲狀腺功能明顯改善后血鈣明顯降低，血PTH明顯增高。甲亢組治療1月后血鈣仍明顯高于對照組，血PTH恢復至對照組水平。國外一項研究[7]亦發現，與抗甲狀腺藥物治療前比較，甲亢患者甲狀腺功能恢復后血PTH明顯升高，與本研究結果一致。研究結果顯示，Graves病患者抗甲狀腺藥物治療1月后骨吸收增強明顯改善，但尚未恢復正常。

表4 Graves病組藥物治療前骨代謝指標與甲狀腺功能、甲亢病程相關性分析Tab.4 Correlation analysis between biochemical markers of bone turnover and thyroid function，duration in Graves′disease group before antithyroid drug treatment

血清ALP和骨特異性堿性磷酸酶（B?ALP）是骨形成標志物[8]，血清中大部分ALP來源于肝臟和骨骼。甲亢患者血堿性磷酸酶增高反映骨同工酶增高[9]。本研究Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血清ALP明顯高于對照組，與FT3、FT4均呈正相關，提示甲亢程度越重，骨形成程度越明顯。抗甲狀腺藥物治療1月后血清ALP高于治療前，研究結果顯示Graves病患者骨形成活性增強，抗甲狀腺藥物治療1月未改善。本研究治療前增高的總膽紅素多降低或恢復正常，僅1例新發輕度增高，可排除膽汁淤積引起的血ALP增高。國外一項研究亦發現，32例甲亢患者抗甲狀腺藥物治療1月后血ALP（226±21）μmol/L明顯高于治療前血ALP（146± 19）μmol/L，與本研究結果一致，該項研究抗甲狀腺藥物治療6月后血ALP始恢復至正常對照水平（86 ± 8）μmol/L[10]。國外另一項研究發現男性甲亢患者抗甲狀腺藥物治療1～7年，甲狀腺功能正常至少半年，血B?ALP仍高于正常對照組[11]。以上研究說明甲亢患者抗甲狀腺藥物治療后骨形成活性增強改善是個慢性過程。新診斷甲亢患者抗甲狀腺藥物治療數周后骨形成活性增強可能與以下因素有關[12]：PTH和其他因子如胰島素樣生長因子1（IGF1）的促合成代謝作用、高甲狀腺激素對成骨細胞的抑制作用的解除、骨循環縮短的成骨細胞相延長。

本研究結果顯示Graves病患者骨轉換增強，抗甲狀腺藥物治療1月后骨吸收增強明顯改善，骨形成增強未改善，有助于骨重塑。

臨床工作中應重視Graves病患者骨代謝變化，本研究結果有助于Graves病骨代謝疾病的防治。本研究存在不足，抗甲狀腺藥物治療后隨訪時間較短，樣本量偏少，應擴大樣本量延長隨訪時間觀察Graves病患者骨代謝指標變化。