基于數據挖掘方法研究治療支氣管哮喘方劑的組方用藥規律

2018-10-10 07:53:38程客銘文躍強胡靜顏家渝趙永紅

中國醫學創新 2018年22期

程客銘　文躍強　胡靜　顏家渝　趙永紅

【摘要】目的：應用中醫傳承輔助平臺分析中醫藥治療支氣管哮喘方劑的組方用藥規律。方法：篩選中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普期刊資源整合服務平臺（VIP）及萬方數據知識服務平臺（Wanfang）中治療支氣管哮喘的方劑，通過中醫傳承輔助平臺（V2.5）構建方劑信息數據庫，利用該平臺的關聯規則及熵聚類等數據挖掘算法，分析治療支氣管哮喘方劑中的常用藥對、組方規則、潛在藥對及發現新方。結果：通過對153首抗支氣管哮喘方劑所含藥物的頻次統計分析，得出抗支氣管哮喘的常用藥物有44味，而使用頻次較高的藥對有44個，通過熵層次聚類分析算法發現關聯系數較高的潛在藥對20個及潛在新方10個。結論：CNKI、VIP和Wanfang中收錄治療支氣管哮喘的方劑配伍多以宣肺止咳化痰、降氣平喘、祛風清熱類藥物為主，挖掘得到的新方具有潛在的臨床應用和新藥開發價值。

【關鍵詞】中醫傳承輔助平臺；支氣管哮喘；方劑；組方用藥規律

【Abstract】 Objective：To apply traditional Chinese medicine inheritance support system to analyze the prescription drugs of traditional Chinese medicine treating bronchial asthma prescription.Method：The China journal full-text database（CNKI），VIP journals resource integration service platform （VIP） and the data knowledge service platform of Wanfang（Wanfang） in the treatment of bronchial asthma were Screened，through the traditional Chinese medicine inheritance （V2.5） build proprietary information database，the association rules of the platform and entropy clustering data mining algorithms were given，such as analysis of treating bronchial asthma with commonly used medicines in prescriptions for potential drugs，sets of rules，and found New Prescription.Result：Based on the analysis of 153 cases of prescriptions，the frequency of each herb and association rules among herbs included in the database are computed，44 core combinations，20 potential drug pairs and 10 new prescriptions were mined from the database.Conclusion：CNKI，VIP and Wanfang that include the prescription for the treatment of bronchial asthma are mainly used to promote phlegm， reduce asthma， and dispel wind and heat， mining of New prescription has a potential value of clinical application and new drugs development.

【Key words】 Traditional Chinese medicine inheritance support system； Bronchial asthma； Prescription； Principle of prescription

First-authors address：Guangan Traditional Chinese Medicine Hospital，Guangan 638600，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.038

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種以嗜酸細胞、肥大細胞為主的氣道變應原性慢性炎癥性疾病，以慢性氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑為主要特征，與遺傳和環境因素有關[1-3]。根據最新全球哮喘防治創議“（GINA方案）”數據統計，當前全球約3億哮喘患者，到2025年全球將新增約

1億患者，該病已成為當今世界威脅公共健康最常見的慢性肺部疾病[4-6]。我國是哮喘高發病國家，約有2 000萬例哮喘患者，患者低齡化趨勢明顯，發病率呈現逐年上升趨勢[7]。哮喘不僅嚴重危害個人健康，而且給整個社會和家庭帶來巨大的經濟負擔。因此，如何有效控制哮喘的發生發展是臨床急需有待解決的問題。隨著臨床研究的不斷深入，中醫藥治療支氣管哮喘的臨床報道已逐漸增加。當前，眾多研究主要集中在具體方劑的臨床療效驗證，未涉及這類方劑的組方用藥規律分析。本文收集了2008年1月1日-2月28日期間發表的治療支氣管哮喘文獻，將文獻中記載的方劑錄入到中醫傳承輔助平臺，然后對其進行整理、統計和分析，以期挖掘出治療支氣管哮喘方劑的組方用藥規律。

1 資料與方法

1.1 處方來源中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普期刊資源整合服務平臺（VIP）及萬方數據知識服務平臺（Wanfang）中收載治療支氣管哮喘的期刊文獻。

1.2 處方篩選

1.2.1 文獻檢索進入CNKI檢索頁面，選擇“主題詞檢索”項，檢索條件：檢索詞為“哮喘”并且“臨床”，或檢索詞為“哮喘”并且“中醫”，檢索項為“主題”，匹配為“模糊”，其余選擇默認，檢索出2008年1月1日-2月28日關于中醫藥治療支氣管哮喘的文獻。

1.2.2 納入標準選擇中醫或中西醫結合治療支氣管哮喘的臨床研究文獻、專家學術思想研究及藥理實驗研究中含有治療支氣管哮喘方劑的期刊文獻。

1.2.3 排除標準個案報道和文獻綜述中記載的治療支氣管哮喘的文獻；（2）實驗研究中重復出現相同方劑的文獻；（3）臨床觀察病例數不足30例的文獻；（4）臨床總有效率低于85%的文獻；（5）民族醫藥治療支氣管哮喘的文獻；（6）未記載方劑組成的文獻；（7）支氣管哮喘的理論研究文獻。

1.3 處方錄入與核對根據文獻納入和排除標準篩選，最終共有153首方劑納入研究，涉及182味中藥。將篩選的方劑由專人錄入中醫傳承輔助系統（V2.5）在完成錄入后，再由第二人負責錄入數據源的審核，以確保數據源的準確。

1.4 數據分析選擇中醫傳承輔助平臺“平臺管理系統”中“方劑管理”模塊，建立錄入支氣管哮喘方劑的數據庫。通過平臺中的“數據分析”進行數據的統計分析，包括頻次統計、組方規律、提取組合、網絡化展示和新方分析。

2 結果

2.1 用藥頻次統計在153首治療支氣管哮喘的方劑之中，共包含182味藥物，通過“頻次統計”，得到治療支氣管哮喘方劑中使用頻次在10次及以上的藥物44味，見表1。

2.2 藥物四氣、五味及歸經分布統計方劑中藥物的四氣分布以溫性藥物最多，出現頻次高達752次，占比50.03%；寒性藥物出現頻次379次，占比25.22%；平性藥物出現頻次322次，占比21.42%；涼性藥物出現頻次29次，占比1.9%，熱性藥物出現頻次21次，占比1.4%。方劑中藥物的五味分布以甘味藥物最多，出現頻次689次，占比30.43%；辛味藥物出現頻次679次，占比29.99%；苦味藥物出現頻次674次，占比29.77%；咸味藥物出現頻次102次，占比4.5%；酸味藥物出現頻次83次，占比3.67%，澀味藥物出現頻次37次，占比1.63%。方劑中藥物的歸經分布以歸肺經藥物最多，出現頻次1119次，占比29.87%；歸脾經藥物出現頻次631次，占比16.84%；歸胃經藥物出現頻次440次，占比11.75%；歸心經藥物出現頻次372次，占比9.93%；歸肝經藥物出現頻次365次，占比9.74%，歸腎經藥物出現頻次244次，占比6.51%。

2.3 基于關聯規則的抗支氣管哮喘常用藥物組合應用關聯規則挖掘算法，將支持度設置為“20”（表示至少在20首方劑中出現），置信度設為0.6，得到常用藥對19個，見表2。同時，調整支持度后得到不同的抗支氣管哮喘方劑核心組方關聯網絡圖，見圖1。通過應用方劑“規則分析”，分析處方中藥物組合頻次≥20次的用藥規則，按照關聯規則置信度從大到小的順序進行排序，列舉置信度>70%的關聯規則32條，“關聯規則”的含義為：當出現“->”左側的藥物時，出現右側藥物的概率，見表3。

2.4 基于熵層次聚類分析的抗支氣管哮喘方劑中的潛在藥對及新方根據方劑的數量，設置相關度為8，懲罰度為2，通過軟件集成的熵層次聚類算法提取相關組合，挖掘得到能夠配伍治療支氣管哮喘的潛在藥對和潛在新方。其中，潛在藥對20個，見表4；潛在新方10首，見表5。

3 討論

哮喘是一種以反復發作的喘息、咳嗽、氣促及胸悶為主要臨床特征的慢性炎癥性呼吸道疾病[8]。根據其發病特征，本病可歸屬于中醫學“哮病”“喘證”“咳嗽”“呷嗽”“硬氣”“上氣鳴息”等范疇。中醫學認為本病的發生關鍵在于痰飲伏肺，又或感外邪、飲食不當、情志失調、體虛勞倦等因素引動肺中痰飲，導致痰氣交阻于氣道，痰隨氣升而引發哮喘[9-12]。

本研究借助中醫傳承輔助平臺，對153首抗支氣管哮喘方劑進行四氣、五味、歸經及用藥頻次等統計，方劑中藥物的四氣分布以溫性藥物最多，出現頻次高達752次，占比50.03%，五味分布以甘味藥物最多，出現頻次689次，占比30.43%，其次是辛味藥物，出現頻次679次，占比29.99%。從藥物的四氣、五味分布來看，所選藥物主要以甘溫或辛溫藥物為主。這一用法驗證了《金匱要略》：“病痰飲者，當以溫藥和之”的治痰飲總則[13-15]。

在所選藥物中以歸肺經的藥物最多，出現頻次高達1 119次，占比29.87%，其次是歸脾經、胃經、心經、肝經和腎經藥物。其中，用藥頻次統計超過10次的常用藥物有44味。從使用藥物的主治功效可以看出止咳化痰類藥物最多，其次是降氣平喘、祛風清熱類藥物，由此可推測這些藥物配伍主要是針對“痰飲伏肺”的基本病機，與多數醫家認為“痰邪伏肺是導致哮喘的發生”的認識相一致[16-18]。

本研究同時借助中醫傳承輔助平臺集成的關聯規則、復雜系統熵聚類及無監督的熵層次聚類等算法[19-20]，挖掘出現有臨床醫家治療支氣管哮喘方劑的常用藥對19個（表2），排在前3位的藥對分別是：甘草，麻黃；甘草，杏仁；麻黃，杏仁，三組藥對組合正是《太平惠民和劑局方》中記載具有宣肺降氣止咳的三拗湯。同時，還挖掘出隱藏于方劑配伍之中的而沒有被醫家所重視的潛在藥對20個（表4），其中，絕大部分藥對和現有治療支氣管哮喘藥對發揮的功效近似，部分藥對（如藥對2、藥對7、藥對12、藥對15主要發揮補益作用）發揮的功效則完全不同。通過挖掘發現了10首新方，其中新方1、方3、方4、方5、方6、方9和方10與現有治療支氣管哮喘處方發揮的功效近似，新方7和8則與現有處方功效不同。新方7由黨參-熟地黃-胡桃肉-山藥-山茱萸-牡丹皮組成，主要發揮補益肝脾腎之功，新方8由山藥-麻黃-牡丹皮-茯苓組成，主要發揮宣肺健脾之功。由此，筆者可以看出通過中醫傳承輔助平臺挖掘得到的藥物使用頻次、常用藥物組合、潛在藥對和新方大部分符合現有支氣管哮喘治療方劑的常規用藥規律。但是，其潛在藥對和新方的具體療效還需臨床進一步驗證。

參考文獻

[1]姚麗敏，高麗.支氣管哮喘發病機制研究進展[J].新疆中醫藥，2017，35（1）：43-46.

[2]倪嘯穎，佘君，朱蕾.老年支氣管哮喘的發病機制研究進展[J].中華結核和呼吸雜志，2017，40（8）：36-41.

[3]郭威.小青龍湯加樞機藥治療支氣管哮喘外寒內飲證的臨床療效觀察研究[D].北京：北京中醫藥大學，2017.

[4] Masoli M，Fabian D，Holt S，et al.The global burden of asthma： executive summary of the GINA Dissemination Committee Report[J].Allergy，2004，59（5）：469-78.

[5]廖競.Th17細胞與兒童中性粒細胞性哮喘氣道炎癥相關性研究[D].南寧：廣西醫科大學，2014.

[6]黃爭光.固本防哮飲對哮喘緩解期模型小鼠中哮喘易感基因ORMDL3及氣道炎癥的調控作用研究[D].南京：南京中醫藥大學，2014.

[7]柏娟，趙京，申昆玲，等.北京、重慶、廣州三城市兒童哮喘患病情況調查[J].中華臨床免疫和變態反應雜志，2010，4（11）：280-285.

[8]劉燕，顏培正，張慶祥.溫陽化飲方通過調節MMP-9活性干預支氣管哮喘寒飲蘊肺證氣道重塑的機制[J].中華中醫藥雜志，2018（1）：279-283.

[9]李玉清，李蘭珍，高建平.溫肺化飲法對支氣管哮喘大鼠血清IFN-γ、IL-4及ADAM33蛋白表達的影響[J].中醫研究，2017，30（7）：66-68.

[10]陸雪蓮，張念志.支氣管哮喘中醫藥研究概況[J].中醫藥臨床雜志，2017（11）：1783-1786.

[11]常力.支氣管哮喘的中醫治法研究進展[J].內蒙古中醫藥，2017，36（13）：135-136.

[12]李宣霖，馬錦地，李建生，等.現代名老中醫診治支氣管哮喘文獻證候分析[J].中醫雜志，2017，58（16）：1416-1420.

[13]趙鼎，呂翠霞.淺議“病痰飲者，當以溫藥和之”[J].中華中醫藥雜志，2017，32（5）：2229-2232.

[14]黃曉華，汪震，敖麗英，等.《金匱要略》中“病痰飲者，當以溫藥和之”原意淺析[J].中國中醫基礎醫學雜志，2011，17（4）：374.

[15]蔣鋒利，肖荃月，陳萌.“病痰飲者，當以溫藥和之”的病機與治法探討[J].環球中醫藥，2015，8（4）：463-465.

[16]鄭莉莉，李澤庚.中醫文獻對支氣管哮喘病名病因病機的認識溯源[J].中國中醫藥現代遠程教育，2016，14（4）：141-143.