丁苯酞治療老年遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者的效果及安全性分析

常京豪　顧梅

【摘要】 目的：研究老年遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者應(yīng)用丁苯酞治療的療效及安全性。方法：入組61例筆者所在醫(yī)院就診的老年aMCI患者，隨機(jī)分為丁苯酞治療組（31例）和銀杏葉片對(duì)照組（30例），前者用丁苯酞口服治療，后者用銀杏葉片口服治療，治療3個(gè)月后，比較兩組患者主觀記憶改善情況，比較兩組簡(jiǎn)明精神狀態(tài)測(cè)試量表（MMSE）、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試的延遲回憶（AVLT-DR）及日常生活能力量表（ADL）得分情況及不良事件發(fā)生情況。結(jié)果：丁苯酞治療組有64.52%的主觀記憶改善率，治療后MMSE、ADL評(píng)分無(wú)明顯改變（P>0.05），但AVLT-DR評(píng)分明顯升高（t=-4.23，P<0.05），而銀杏葉片對(duì)照組僅有16.67%的主觀記憶改善率，治療前后MMSE、AVLT-DR、ADL無(wú)明顯改變（P>0.05）；在丁苯酞治療組中有1例、銀杏葉片對(duì)照組中有2例發(fā)生輕度胃部不適感，均自行恢復(fù)。結(jié)論：丁苯酞能有效改善老年aMCI患者記憶能力，安全性良好，具有臨床推廣價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 丁苯酞； 遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙； 銀杏葉片

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.23.008 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）23-00-03

【Abstract】 Objective：To analyze the efficacy and safety of Butylphthalide in elderly patients with amnestic mild cognitive impairment（aMCI）.Method：61 elderly aMCI patients with age and education matched from our hospital were included in this study and randomly divided into tow groups.31 patients were included into Butylphthalide treatment group with a Butylphthalide oral therapy and 30 patients were included into Ginkgo Leaf Tablet control group with a Ginkgo Leaf Tablet oral therapy.After three months，the subjective memory improvement and scores of Mini-Mental State Examination（MMSE），Delayed Recall of Auditory Verbal Learning Test（AVLT-DR） and Activity of Daily Living Scale（ADL） were compared with pre-treatment in each group.We also assessed the rate of adverse events during the treatment in both group.Result：After three months，the performances of patients in Butylphthalide treatment group were significantly improved in AVLT-DR（t=-4.23，P<0.05），while not significantly changed in MMSE and ADL（P>0.05），and 64.52% patients showed subjective memory improvement.But in Ginkgo Leaf Tablet control group，the scores of MMSE，AVLT-DR and ADL were all not significantly changed before and after therapy，and only 16.67% patients showed subjective memory improvement.Only one patient in Butylphthalide treatment group and two patients in Ginkgo Leaf Tablet control group had a mild stomach upset，but they all recovered spontaneously.Conclusion：Butylphthalide can effectively improve memory of elderly aMCI patients with a good safety，and is worth of clinical application.

【Key words】 Butylphthalide； Amnestic mild cognitive impairment； Ginkgo Leaf Tablet

First-authors address：Suzhou Municipal Hospital，Suzhou 215000，China

全球老齡化趨勢(shì)讓認(rèn)知障礙性疾病成為危害人類健康的嚴(yán)峻問(wèn)題，一旦發(fā)生癡呆將造成患者生活質(zhì)量的大幅降低，并最終導(dǎo)致死亡。故癡呆前的過(guò)渡階段——輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）近年來(lái)被醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注。遺忘性輕度認(rèn)知功能障礙（aMCI）是MCI最常見(jiàn)的亞型，臨床表現(xiàn)為早期的記憶障礙，伴或不伴其余認(rèn)知域的損害，但不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)[1]。aMCI患者有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展成老年性癡呆（Alzheimer Disease，AD）[2]，故應(yīng)得到臨床重視。而最新研究顯示，丁苯酞能改善腦內(nèi)微循環(huán)和能量代謝，可改善學(xué)習(xí)及記憶損害，且安全性良好[3]，故本研究運(yùn)用丁苯酞治療老年aMCI患者，探討其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選患者為2014年4月-2017年3月就診于蘇州市立醫(yī)院東區(qū)的老年aMCI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Knopman等[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)并參考國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[5]相關(guān)研究：（1）主訴有6個(gè)月以上的記憶減退史；（2）簡(jiǎn)明精神狀態(tài)測(cè)試量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）總分≥24分；（3）客觀記憶損害：在聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試中延遲回憶項(xiàng)（Delayed Recall of Auditory Verbal Learning Test，AVLT-DR）得分≤4分（依照年齡及教育程度劃界，取正常均值-1.5倍標(biāo)準(zhǔn)差，初中及以上≤4分）；（4）臨床癡呆評(píng)定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）得分=0.5；（5）日常生活能力量表（14項(xiàng)）（Activity of Daily Living Scale，ADL）<22分（正常或輕度受損）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中風(fēng)史或腦外傷史；（2）哈金斯基（Hachiski）缺血評(píng)分>4分；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)與精神疾病；（4）正口服抗抑郁、抗精神病或改善認(rèn)知藥物；（5）明顯影響認(rèn)知評(píng)測(cè)的聽(tīng)視覺(jué)問(wèn)題；（6）有嚴(yán)重心肝腎疾病、慢性消耗性疾病、甲狀腺功能減退或亢進(jìn)。最終入組61例aMCI患者，均為右利手，年齡65～87歲，教育程度初中及以上（9～16年），中國(guó)漢族，隨機(jī)分為丁苯酞治療組31例及銀杏葉片對(duì)照組30例，具體資料見(jiàn)表1。

1.2 方法

丁苯酞治療組予以丁苯酞軟膠囊（恩必普，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299）口服治療，用法為200 mg/次，

3次/d；銀杏葉片治療組予以銀杏葉片（依康寧，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20027949）口服治療，用法為19.2 mg：4.8 mg/次，3次/d，兩組均連續(xù)口服3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療后詢問(wèn)患者主觀記憶改善情況（自覺(jué)有或無(wú)記憶改善）。（2）治療前后通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)量表包括MMSE、AVLT-DR來(lái)評(píng)估其客觀認(rèn)知情況，日常生活能力則通過(guò)ADL（14項(xiàng)）評(píng)價(jià)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：MMSE總分30分，初中及以上文化老年人≥24分考慮為總體認(rèn)知功能正常；AVLT-DR總分12分，初中及以上文化老年人≤4分提示情節(jié)記憶受損；ADL（14項(xiàng)）總分最高56分，≤14分為完全正常，≥22分為功能有明顯障礙。

（3）監(jiān)測(cè)兩組不良事件的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)后均符合正態(tài)分布，以（x±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主觀記憶改善情況

丁苯酞治療組31例中有20例自覺(jué)記憶改善，改善率64.52%；銀杏葉片對(duì)照組組30例中僅有5例自覺(jué)記憶改善，改善率16.67%，前者明顯高于后者（字2=14.43，P<0.05）

2.2 神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)測(cè)結(jié)果

治療前兩組MMSE、AVLT-DR、ADL得分相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。丁苯酞治療組治療后較治療前MMSE、ADL評(píng)分無(wú)明顯改變（P>0.05），但AVLT-DR評(píng)分明顯升高（t=-4.23，P<0.05），而銀杏葉片對(duì)照組治療前后MMSE、AVLT-DR、ADL均無(wú)明顯改變（P>0.05），具體見(jiàn)表3、表4。

2.3 兩組不良事件發(fā)生監(jiān)測(cè)

丁苯酞治療組治療中僅出現(xiàn)1例輕度胃部不適感，銀杏葉片對(duì)照組治療中有2例出現(xiàn)輕度胃部不適感，均自行恢復(fù)，未影響繼續(xù)治療。

3 討論

MCI是一種亞臨床狀態(tài)，是指在未達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)且日常生活能力基本正常的情況下，出現(xiàn)超出年齡和教育程度所評(píng)價(jià)的記憶及其他認(rèn)知功能的損害。MCI分類方法有多種，簡(jiǎn)單的可分為遺忘型（aMCI）和非遺忘型（naMCI），兩者又可根據(jù)單認(rèn)知域或多認(rèn)知域受損繼續(xù)細(xì)分為四種[6]。MCI中aMCI最為多見(jiàn)，且相較于naMCI，其診斷標(biāo)準(zhǔn)更為明確和易操作[4]。aMCI突出特征為情節(jié)記憶的受損，可伴或不伴有其他認(rèn)知區(qū)域的損傷[7]，因而情節(jié)記憶的評(píng)測(cè)對(duì)于aMCI的診斷和評(píng)估尤為重要，國(guó)外最常用的方法是邏輯記憶Ⅱ和AVLT，其中AVLT我國(guó)已有中文版且有常模，故廣泛應(yīng)用于臨床研究中[8-9]。aMCI發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能有氧化應(yīng)激作用及血管因素等，其轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)較高，每年AD轉(zhuǎn)化率為10%～15%，故aMCI往往被視作AD的前驅(qū)階段[10]。因此aMCI的早期干預(yù)對(duì)預(yù)防和延緩AD發(fā)生有重要意義。

目前aMCI的干預(yù)措施可分為非藥物治療和藥物治療。非藥物治療方面，通過(guò)治療加劇和共患病癥、認(rèn)知干預(yù)、體育鍛煉及血管危險(xiǎn)因素的處理有助于患者認(rèn)知功能的改善[11]。而藥物治療方面爭(zhēng)議較多，尚未有藥物得到官方的認(rèn)可和批準(zhǔn)用于防治MCI。國(guó)內(nèi)多有研究報(bào)道，銀杏葉片有改善MCI患者記憶和認(rèn)知的作用，且安全性良好[12-13]，故常用于神經(jīng)內(nèi)科及記憶門(mén)診中，但國(guó)外研究卻顯示其對(duì)于MCI患者并無(wú)改善或預(yù)防進(jìn)展至癡呆的效果，而作為治療癡呆的主要藥物膽堿酯酶抑制劑（AChEI）同樣也未顯示療效，并且不良事件發(fā)生率高，甚至加蘭他敏試驗(yàn)中治療組較對(duì)照組死亡率升高，而其他諸如雌激素、非甾體類藥物等也均未有陽(yáng)性結(jié)果[11]，故MCI治療藥物的探索任重道遠(yuǎn)。丁苯酞軟膠囊（恩必普）是目前腦血管領(lǐng)域熱門(mén)新藥，通過(guò)幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞具有抗血小板聚集，減輕線粒體功能紊亂和氧化應(yīng)激損傷，改善腦內(nèi)微循環(huán)作用，同時(shí)丁苯酞也能促進(jìn)腦低灌注后海馬區(qū)的突觸素和NMDA受體亞單位NR2B的表達(dá)，提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量，故其同時(shí)具有改善腦內(nèi)微循環(huán)和能量代謝的作用，并可改善學(xué)習(xí)及記憶損害[3]。因此，筆者應(yīng)用丁苯酞治療aMCI患者，并且將銀杏葉片作為治療對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁苯酞治療組有64.52%的主觀記憶改善率，治療后雖然MMSE、ADL評(píng)分無(wú)明顯改變（P>0.05），但AVLT-DR評(píng)分明顯升高（t=-4.23，P<0.01），而銀杏葉片對(duì)照組僅有16.67%的主觀記憶改善率，MMSE、AVLT-DR、ADL得分在治療前后均無(wú)明顯改變（P>0.05）。故相較于銀杏葉片，丁苯酞能明顯改善老年aMCI患者的記憶能力。在丁苯酞治療組中有1例、銀杏葉片對(duì)照組中有2例出現(xiàn)輕度胃部不適感，均自我恢復(fù)，未影響繼續(xù)治療，故兩者對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)皆安全性良好。兩組MMSE治療前后均無(wú)明顯變化，提示MMSE對(duì)于aMCI的診斷和治療評(píng)估效價(jià)不高，僅能用于初步篩查。兩組ADL治療前后也無(wú)明顯變化，主要是因?yàn)楸旧韆MCI患者的日常生活能力是相對(duì)保留的。

因此本研究結(jié)果顯示，丁苯酞能有效改善老年aMCI患者記憶能力，且安全性良好，具有臨床推廣價(jià)值。進(jìn)一步的研究將擴(kuò)大樣本量、運(yùn)用更詳細(xì)和系統(tǒng)的量表評(píng)估及長(zhǎng)期隨訪以探討其是否能夠延遲或預(yù)防aMCI患者進(jìn)展為AD。

參考文獻(xiàn)

[1]隆世宇，王曉明.遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J].癲癎與神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2015，24（2）：123-128.

[2] Tomadesso C，de La Sayette V，de Flores R，et al.Neuropsychology and neuroimaging profiles of amyloid-positive versus amyloid-negative amnestic mild cognitive impairment patients[J].Alzheimers Dement（Amst），2018，17（10）：269-277.

[3] Jia J，Wei C，Liang J，et al.The effects of DL-3-n-butylphthalide in patients with vascular cognitive impairment without dementia caused by subcortical ischemic small vessel disease：A multicentre， randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J].Alzheimers Dement，2016，12（2）：89-99.

[4] Knopman D S，Petersen R C.Mild cognitive impairment and mild dementia： a clinical perspective[J].Mayo Clin Proc，2014，89（10）：1452-1459.

[5]岳春賢，張志珺，宇輝，等.載脂蛋白E及淀粉樣蛋白變性相關(guān)基因多態(tài)性與遺忘型輕度認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)研究[J].中華精神科雜志，2013，46（5）：295-300.

[6] María del C D，Sara G H，Raquel R F，et al.Problems in Classifying Mild Cognitive Impairment（MCI）：One or Multiple Syndromes[J].Brain Sci，2017，7（9）：E111.

[7] Bharath S，Sadanand S，Kumar K J，et al.Clinical and neuropsychological profile of persons with mild cognitive impairment， a hospital based study from a lower and middle income country[J].Asian J Psychiatr，2017，30：185-189.

[8]郭起浩，呂傳真，洪震.聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)在中國(guó)老人中的試用分析[J].中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，2001，15（1）：13-15.

[9]李沁潔，苗雅，鐘遠(yuǎn).華山版聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)在遺忘型輕度認(rèn)知障礙診斷中的應(yīng)用[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2016，22（5）：282-285.

[10] Eshkoor S A Hamid T A，Mun C Y，et al.Mild cognitive impairment and its management in older people[J].Clin Interv Aging，2015，10（10）：687-693.

[11] Chertkow H，Massoud F，Nasreddine Z，et al.Diagnosis and treatment of dementia：3.Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia[J].CMAJ，2008，178（10）：1273-1285.

[12]韓自力.銀杏葉片治療輕度認(rèn)知障礙的臨床療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016（1）：91-94.

[13]顧衛(wèi)霞，徐俊，莊志清，等.銀杏葉片對(duì)遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效及對(duì)可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體、可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（24）：27-29，33.

（收稿日期：2018-06-21）