潰瘍性結腸炎合并巨細胞病毒感染患者臨床特點

林冠霞 黃偉峰 史美娜 徐桂華

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)發病機制尚不清楚,遺傳、免疫、環境等單一或共同致病,多認為是遺傳易感人群受環境影響,對免疫、非免疫系統激活,致使炎癥反應出現,破壞腸黏膜屏障引起［1］。UC一般對直腸先累及,后慢慢往全結腸蔓延,易反復發作,其治療以糖皮質激素、免疫抑制劑等為主。受UC機體免疫功能低下、治療藥物特點(免疫抑制)影響,UC易繼發或合并巨細胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)感染［2］,且炎癥本身是CMV感染易感因子［3］。近年來臨床上UC合并CMV感染比例逐年增多,且CMV感染是加重UC病情或導致難治性UC發生的重要原因［4］。為此了解UC與CMV感染的關系,或UC合并CMV感染的臨床特點,對制定相應的治療方案,改善患者預后具有十分重要的意義。本研究對2013年1月至2017年10月收治的300例UC患者的相關資料進行回顧性分析,通過CMV感染與否分組探討UC合并CMV感染的臨床特點及結局,以為臨床疾病診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 病例源于廈門大學附屬第一醫院消化內科2013年1月至2017年10月收治的UC患者。入選標準:(1)符合相關診斷標準［5］；(2)經結腸鏡、黏膜病理學檢查確診；(3)CMV篩查；(4)相關資料完整。排除合并腸結核等其他感染性腸炎、遺傳代謝性疾病、其他病原體感染、隨訪時間不超過3個月、相關資料不全等患者。共入組UC患者300例。根據合并CMV感染與否分組,合并CMV感染80例者為觀察組,未合并CMV感染者220例為對照組。本研究經醫院倫理委員會批準,患者均知情并簽署同意書。

1.2 CMV感染判定標準［6］300例患者入院均進行CMV篩查:(1)外周血中CMV抗原陽性的白細胞計數(White blood cell count,WBC)在5個/(5×104個)以上；(2)CMV免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)1.0IU/ml及以上,或CMV DNA 500拷貝/ml以上；(3)腸道組織蘇木素伊紅染色顯示“牛眼征”,或細胞核內顯示經透明帶包繞之包涵體(見圖1a),或免疫組化顯示CMV抗原陽性(見圖1b)。3項中滿足一項則判斷為CMV感染。

圖1 腸道組織HE及免疫組化染色a.Hematoxylin-eosin staining of intestinal tissues×40 shows inclusion body of CMV；b.Immunohistochemical staining×140 shows positive antigen of CMVFig.1 HE and imunohistochemical staining of intestinal tissues

1.3 臨床資料 對觀察組與對照組患者基本信息(年齡、性別)、疾病特點(病程、部位、程度、類型、既往治療用藥情況)、臨床癥狀(如發熱、腹痛),實驗室指標［如WBC、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、血小板計數(platelet count,PLT)、超敏 C反應蛋白(hypersensitivity C reactive protein,hs-CRP)、血細胞沉降率(blood sedimentation rate,BSR)］,結腸鏡檢查結果,入院后治療情況(手術治療、藥物治療)及結局等進行整理分析。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件處理,計數資料以%表示,進行χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以表示,組間進行獨立樣本t檢驗,非正態分布者以中位數(下四分位數,上四分位數)表示,組間進行Mann-Whitney U檢驗；p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疾病特點 觀察組病程明顯短于對照組,重度患者比例明顯大于對照組,既往糖皮質激素、免疫抑制劑使用率均明顯高于對照組,糖皮質激素依賴、糖皮質激素抵抗比例均明顯大于對照組,差異有統計學意義(p＜0.05)；兩組性別、年齡、疾病部位差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 臨床特征 觀察組發熱、腹痛、體質量下降癥狀比例均明顯大于對照組(p＜0.05),觀察組Hb、ALB、hs-CRP水平均明顯低于對照組,BSR明顯高于對照組,差異有統計學意義(p＜0.05)；觀察組結腸鏡下顯示潰瘍率明顯高于對照組,發病后糖皮質激素、免疫抑制劑用藥率均明顯高于對照組,差異有統計學意義(p＜0.05)。見表2。

2.3 結局 觀察組患者經抗病毒、糖皮質激素等對癥治療后好轉44例,好轉率55.00%；對照組患者經對癥治療后好轉175例,好轉率79.55%。觀察組好轉率明顯低于對照組(χ2＝17.933,P＝0.000)。

表1 兩組患者疾病程、部位、程度、類型、既往治療用藥情況比較Tab.1 Comparison of course of disease,location,degree,type,medication in the past between the two groups

3 討論

CMV為人類皰疹病毒β亞科成員之一,由衣殼蛋白、包膜糖蛋白及被膜蛋白包繞雙鏈DNA核心構成,病毒體結構較大,可通過唾液、血液、精液等體液接觸傳播［7］。CMV感染后會導致結腸炎、肺炎等嚴重并發癥發生,但對免疫功能正常人體來說,CMV感染通常難以引發結腸炎［8］。近年來流行病學調查發現,意大利活動性UC人群中CMV感染率高達32.90%［9］,而亞洲 UC人群中CMV感染率43.10%［10］。本研究UC患者中CMV感染率26.67%,比上述調查結果低,提示UC人群中CMV感染有地區或地域特點,也可能與CMV篩查方法、判斷標準不同有關。

通過與UC未合并CMV感染患者比較,本研究分析UC合并CMV感染疾病特點、臨床特征及結局情況。疾病特點方面,發現UC合并CUV感染病程相比未感染者顯著短,是因為對病程較長患者來說,其機體免疫代償能力通常有所恢復,抵抗CMV感染能力得到一定程度的增強,而CMV感染患者血清Hb、ALB水平比未感染者顯著低證實這一點。徐剛等［11］通過Logistic多因素回歸分析發現Hb 100 g/L及以上、ALB 30 g/L及以上是CMV感染的保護因子。同時本研究發現UC合并CMV感染患者病情相比未感染者重,這可能與CMV感染導致糖皮質激素難治有關,但目前關于CMV感染與UC患者病情嚴重程度的關系仍有爭議。本研究還發現既往有糖皮質激素、免疫抑制劑治療的UC患者合并CMV感染的風險明顯高,出現糖皮質激素依賴、糖皮質激素抵抗的幾率大,這可能與糖皮質激素、免疫抑制劑對機體免疫系統破壞、引發炎癥反應,更利于CMV感染。我國相關指南［5］提出,難治性UC即激素依賴、對激素、免疫抑制劑治療無效或不能耐受激素者。臨床特征方面,發現UC合并CMV感染患者發熱、腹痛、體質量下降發生率相比未感染者明顯高,因為CMV感染后多表現出發熱、腹痛、排便頻率多等癥狀,與活動性UC癥狀類似,兩者合并則疊加。UC合并CMV感染患者在內鏡下多見潰瘍,其中縱行潰瘍、深大潰瘍、蟲蝕樣潰瘍、鑿洞樣潰瘍相比未感染者顯著多,與楊紅等［12］結果基本相符,本研究推測可通過內鏡下縱行潰瘍、鑿洞樣潰瘍等特點預測UC合并CMV感染。馮婷等［13］調查顯示UC合并CMV感染患者發病后糖皮質激素、免疫抑制劑應用率均顯著高于未合并CMV感染者,但CMV感染者激素難治性大,多需補救,本研究激素、免疫抑制劑應用率與之相符,但本研究未詳細描述激素用藥情況,而是從臨床結局上進行描述。

表2 兩組患者臨床特征比較Tab.2 Comparison of clinical features between the two groups

本研究發現UC合并CMV感染患者好轉率比未感染者顯著低,這一方面可能與CMV感染后具有終身帶毒、潛伏-再激活特點有關,另一方面可能與難治性UC有關。CMV在UC患者某些病變區域潛伏,加重該部位結腸黏膜損傷,進而導致患者結局差。賈國葆等［14］認為一旦檢測到CMV感染,需馬上給予更昔洛韋抗病毒治療,緩慢減弱激素劑量且停止使用免疫抑制劑。張春虹等［15］研究表明激素難治性UC發生可能與CMV感染有關,經由多種機制將MAPK信號傳導通路激活,對細胞生長、炎癥等過程介導,進而導致激素難治性UC反復發作,延期不愈。由于本研究為回顧性分析,關于UC合并CMV感染治療方法有待日后通過多中心研究進一步探討。

綜上,UC合并CMV感染患者既往應用糖皮質激素、免疫抑制劑比例大,病情較嚴重,發熱等臨床癥狀更多；縱行潰瘍、鑿洞樣潰瘍等發現時需高度警惕CMV感染發生；CU合并CMV感染患者預后差。

利益沖突:無