維生素K1化學合成的研究進展

徐勝輝，胡建良，李志江，黃旺生，李貴洲，俞傳明

（杭州格林生物科技股份有限公司，浙江 建德 311604）

0 前言

20世紀30年代，Almquist和 Stokstad報道[1]用苜蓿的乙醚提取物可治愈出血癥。隨后從苜蓿中分離得到一種黃色油狀物，鑒定為2-甲基-3-植基-1，4-萘醌并命名為維生素K1。維生素K1是一種天然產物，在許多植物中的含量較為豐富，因此維生素K1又名葉綠醌。

維生素K1是人體中不可缺少的重要維生素之一。人類可從食物中獲取，還可由人體腸道中的大腸桿菌合成并被吸收利用，因此在一般情況下正常人不會發生維生素K1缺乏。維生素K1被稱為抗出血維生素，但是隨著研究的深入，維生素K1也被人們廣泛應用在畜牧業，飼料[2]等領域。

1 化學合成維生素K1路線簡介

1.1 Friedel-Crafts烷基化合成法

Friedel-Crafts烷基化合成法是早期合成維生素K1的一種思路。Fieser合成法[1]采用甲萘氫醌1同天然植物醇2在二噁烷溶劑中，以草酸作為催化劑進行F-C反應，然后堿化水洗除去多余的1，接著將有機相用氧化銀氧化，得到維生素K1，產率約30%。而Isler[3]是將Fieser合成法中的天然植物醇替換成異植物醇3，其發現三氟化硼乙醚與草酸相比為更好的催化劑。不足的是文中并未對其產率進行報道（Scheme 1）。

該方法操作簡單，但是產率太低，選擇性不好，限制了其在工業上的應用。由于該F-C烷基化反應選擇性差，對甲萘氫醌的2位和3位的取代無選擇性，因此會有異構體5的形成。此外，由于在酸性環境下，側鏈雙鍵會有部分發生異構化，因此會得到無活性 （Z）雙氫維生素K16和共軛二烯 8的產生，這對于后續的產物分離也將是巨大的挑戰。另外還有副產物環合的“色滿醇”7 產生（Scheme 2）。

日本研究人員首次報道用甲萘醌與天然植物醇為原料，在金屬Pd的作用下實現甲萘醌2位的Friedel-Crafts烷基化，但是整體產率不高，且成本較高[4]（Scheme 3）。

由于前人報道F-C合成法多數用到了金屬氧化劑[5-8]，但是甲萘氫醌1在金屬氧化劑條件下非常容易被氧化，不穩定，會帶來很多副產物，于是2016年臺灣祥翊制藥有限公司另辟蹊徑，開發一條非金屬氧化途徑來合成維生素K1[9]，具體路線如下 （Scheme 4）。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

該路線首先將甲萘醌9氫化酯化成2-甲基-1，4-萘氫醌二烷基酯10，然后單邊水解得到2-甲基-1，4-萘氫醌單烷基酯11，之后化合物11與植物醇發生F-C反應，以較低的產率得到化合物12，化合物12在Na2S2O4氧化作用下得到中等產率的維生素K1。但是Na2S2O4具有自燃性和爆炸性。因此該方法具有很大的安全隱患，并不適合于工業化生產。

1.2 D?tz合成法[10]

D?tz 合成法，首先 Cr（CO）6在苯基鋰 13 和三甲氧 四氟化硼14作用下，得到不穩定的關鍵中間體鉻合物15，該中間體在約50℃條件下非常容易失去一份子CO，進而被一分子乙炔物16所親核進攻，形成不穩定中間體17，隨后轉化成氫醌單甲基醚三羰基鉻絡合物18，用常規的氧化劑可以直接將其轉化成維生素K1，但是18也可以先與CO作用，得到萘氫醌衍生物19，并回收Cr（CO）6供循環使用，這不僅降低生產成本，也減輕環保壓力。隨后19經氧化得維生素K1，收率為70%～80% （Scheme 5）。

Scheme 5

在這一合成方法中，由于炔16的反式構型是定量保持的，因此整個過程沒有不穩定的中間體烯丙基正離子形成，因而可以保證整個側鏈的全反式構型。但是制備關鍵中間體需要昂貴的Cr（CO）6。 此外苯基鋰高度易燃，反應后處理可能較為麻煩，工業生產環保壓力大。

1.3 一鍋合成法[11]

臺灣研究人員在1995年報道了一鍋法合成維生素K1的方法，過程如下（Scheme 6）。

Scheme 6

在-78℃條件下，正丁基鋰加入到烯丙基苯基砜20的四氫呋喃溶液中，在此溫度下滴加植基溴21，滴加完畢后將反應體系升到0℃，加入t-BuOK-t-BuOH溶液，再次升到室溫下反應得到烯砜22。接著在-78℃下往反應液中滴加六甲基二硅疊氮化鈉（NaHMDS）的四氫呋喃溶液，保溫反應20 min后加入23，升溫到10℃反應完后，得到維生素K1。

該方法產率一般，得到的產品純度很高。由于該反應對溫度要求極其苛刻，能耗大，試劑難求，成本高等缺點而限制了該方法的廣泛應用。

1.4 側鏈延長法[12]

這是一條由Jae-Hong Min等人在2003年提出的合成路線（Scheme 7），不同于以往直接一步合成整條側鏈的方法，該思路是通過兩步合成整個側鏈，雖然可以保證側鏈的全反式構型，不足之處是過程較為繁瑣，產率中等，而且在最后脫除砜基的過程會發生雙鍵的遷移。

Scheme 7

1.5 甲萘醌-環戊二烯合成法

Scheme 8

根據歐洲專利[13]和 Ji等人[14]的詳細報道，甲萘醌33同環戊二烯在室溫下發生Diels-Alder反應，得到加合物環甲醌34，收率93%。甲萘醌由于其醌羰基α位的非酸性烯屬的氫轉化成環甲醌酮基α位氫，可以被堿拔去質子，形成碳負離子，從而容易進攻植基鹵素32，發生SN2反應，得到烷基化產物35，產物35根據美國專利[15]報道其對熱不穩定，用甲苯作溶劑加熱到70℃～120℃，極易發生逆Diels-Alder反應，可以定量轉化成維生素K1。但是也有其他文獻報道[16]，其對逆Diels-Alder反應在不同溶劑中的反應速率常數做了計算，發現采用冰醋酸作溶劑時逆Diels-Alder反應速率常數最大。

總體來看，該方法操作簡單，僅有四步，而且每一步產率都很高。在烷基化反應中使用的強堿如：氨基鈉、氨基鉀或叔丁醇鉀，常用叔丁醇鉀，價格便宜，使用也很安全。烷基化反應過程中有少量O-烷基化物形成，但是在后處理過程中，可以被HCl水溶液所斷裂而除去。由于該反應是在堿性條件下進行，所以不至于引起側鏈構型的改變，因而可以得到高純度的維生素K1。烷基化反應快結束時，整個反應最初的血紅色漸漸退去，因此這非常有利于判斷反應是否結束。

2 討論與展望

維生素K1的合成方法一直被人們關注，而反式構型雙鍵是維生素K1活性所必須的。綜合上述文獻報道，經濟可靠的合成路線必須滿足以下條件。

（1）原料易得，試劑廉價；

（2）進行烷基化反應時產率高，不需要過量的植基側鏈；

（3）整個反應過程可以維持側鏈的反式構型穩定；

（4）副產物量不能太多，不干擾主產物的分離。

從上述文獻分析可以看出，不同合成方法各有優劣。Friedel-Crafts烷基化合成法是早期合成維生素K1思路，對于開拓化學合成維生素K1具有重要意義，但是由于其產率太低，限制其工業化應用。D?tz合成法成本太高，而且整體產率不高。一鍋法雖然選擇性很好，但是反應條件太過于苛刻，試劑昂貴，應用于工業生產價值不大。側鏈延長法在最后一步脫砜基時，不能維持側鏈的穩定性，所以很難達到藥典要求。甲萘醌-環戊二烯合成法是目前來說比較好的合成方法，其操作簡單，收率高，環戊二烯可以考慮循環套用，不需要使用外來試劑和重金屬，但是后續產物分離純化難度較大，這是目前急需解決的問題。