低氧誘導因子1α在急性肺損傷發病機制中的研究進展

江林敏，熊 彬，李 多

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬醫院，四川 瀘州 646000)

低氧誘導因子(HIF)是缺氧時哺乳動物體內產生的重要轉錄調節因子，是由HIF-和HIF-兩個亞基組成的異二聚體。HIF有不同的亞基(HIF-1、HIF-2和 HIF-3)、相同的亞基。HIF-是HIF家族成員的共同亞基，屬于結構性表達亞基，在細胞核中持續表達，不受氧濃度調節和影響；HIF-1是氧調節蛋白，屬于功能性亞基，在常氧下降解，而在低氧時廣泛表達。文獻表明[1]，在氧濃度>5%時，HIF-1基因上的氧依賴結構域(ODDD)經脯氨酰羥化酶(PHD)羥基化后，通過與泛素E3連接酶pVHL蛋白結合，然后被蛋白酶所降解。然而在氧濃度<5%條件下，脯氨酰羥化酶(PHD)的活性本身會被抑制，線粒體的電子傳遞鏈也會受到抑制，另一方面由于其代謝產物乳酸、丙酮酸等堆積，也會抑制脯氨酰羥化酶，使HIF-1降解減少而穩定表達，轉入細胞核內，與HIF-1亞基結合；然后通過與轉錄共同活化因子CBP和 p300的結合，啟動子低氧反應元件(HRE)基因的表達。而目前已知的HIF-1靶基因有50多種，包括血管內皮生長因子(VEGF)、誘導性一氧化氮酶(iNOS)、促紅細胞生成素(EPO)、葡萄糖轉運子(GLUT)、CD39、CD73等多種靶基因的表達。

急性肺損傷是危重病人常見的一種臨床綜合征，也是危重病人死亡的常見病因，其主要臨床表現是頑固性低氧血癥及呼吸衰竭，而其發病機制主要是多種炎細胞(巨噬細胞、中性粒細胞、血管內皮細胞、血小板)及其釋放的炎性細胞因子介導的炎癥反應，導致的肺微血管通透性增高、肺泡腔滲出液體進一步導致非心源性肺水腫。雖然肺是機體含氧最豐富的器官，但在急性肺損傷發生時，炎癥引起肺泡上皮細胞以及血管內皮細胞的破壞，肺的通氣換氣功能受影響，肺組織細胞的氧分壓會迅速降低，從而使機體啟動低氧反應，表達低氧誘導因子HIF-1，而HIF-1則進一步調節靶基因的表達參與急性肺損傷的發生發展[2]。由于目前急性肺損傷的發病機制不完全清楚，致使臨床上沒有特異性的治療方法，因此尋找新的有效治療方法迫在眉睫，本文就HIF-1在急性肺損傷發病機制中的研究進展做一綜述，以期為急性肺損傷的治療探索新途徑。

1 HIF-1相關的急性肺損傷發病機制

研究表明缺氧本身可以通過影響線粒體電子傳遞復合體，導致細胞內ROS水平升高[8]。同時缺氧通過NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶等增加ROS水平。Ma等[9]的實驗發現，白藜蘆可以通過抑制HIF-1從而抑制酒精性脂肪肝小鼠線粒體產生的ROS，起到抗氧化、抗炎的治療作用，而產生的ROS又是使HIF-1穩定表達的必要條件。一項關于LPS所致大鼠急性肺損傷的實驗表明[10]，漢黃芩素可以通過抑制HIF-1和NNF-B減少氧化應激相關酶SOD、MAT，以及炎癥因子TNF、IL-1，從而產生和地塞米松治療急性肺損傷相似的作用，但副作用更少。

腺苷是參與細胞代謝活動、酶反應、細胞修復等過程的重要細胞因子之一。其中腺苷A2B受體可以在炎癥反應、缺血、缺氧等病理狀況下被激活，進一步激活腺苷酸環化酶(AC)，產生細胞第二信使，發揮抗炎作用[11]。Hart等[12]研究大鼠小腸缺血再灌注模型也發現HIF-1激活劑DOMG可以產生保護性作用，而在缺乏腺苷A2B受體的大鼠體內卻不能。Thiel等[13]研究細菌感染的大鼠在吸入100%純氧情況下比吸入21%常氧情況下的大鼠病死率高5倍，考慮可能減少了腺苷的抗炎作用，擴大了肺部損傷。

2 急性肺損傷的治療

盡管危重病人的治療有所改善，但急性肺損傷的醫院病死率仍然高達40%左右[17]，可能與臨床對ALL/ARDS的治療主要以病因治療以及對癥支持治療為主有關。而支持治療中主要以機械通氣為主，強調小潮氣量、最佳PEEP等保護性通氣機制，長久的輔助通氣雖保證了患者的氧合，但呼吸機相關的肺損傷也無可避免，其中呼吸機相關的肺炎也成為患者死亡的重要因素[18]，而無法脫機也是影響病人痊愈的另一個重要因素。

另一方面，糖皮質激素作為一個經典的抗炎藥，理論上可通過抑制中性粒細胞的活化、抑制成纖維細胞的增殖及膠原的沉積，從而抑制免疫、抑制炎癥及后期的纖維化過程，從多個環節阻止疾病的發生發展。Vettorazzi等[19]研究表明，地塞米松還可通過糖皮質激素受體(GCS)上調巨噬細胞SPHK1基因的表達，使血液中SPHK1基因的酶促產物S1P水平增高，從而保護內皮屏障功能，減緩疾病進程。但全身大量使用糖皮質激素是否會增加感染等并發癥的風險，以及對遠期死亡率的干預仍缺乏大樣本、多中心的臨床研究[20]。

3 總結及展望

截至目前，急性肺損傷仍然是導致急危重病患者死亡的主要原因之一，找到一種新的、有效的治療方式將會給患者帶來極大的生存希望。以往的治療方法，在治療病人的同時，往往對其造成損傷或者有較大副作用。鑒于急性肺損傷同時存在炎癥和缺氧的病理生理過程，低氧誘導因子穩定表達，因此在急性肺損傷早期，通過抑制HIF途徑減少炎癥因子、ROS的釋放，從而有望減少肺損傷。而在急性肺損傷晚期，增加HIF-1的表達，從而增強腺苷A2B通路，或者通過增強血管生成、紅細胞生成、糖酵解等生理過程，可能會為急性肺損傷患者的治療提供新的途徑，需要大量的臨床研究進一步探討。