曲美他嗪對慢性收縮性心力衰竭患者炎癥因子的影響

劉亞軍，郭義霖，劉 敏，馮 超

(成都大學附屬醫院鐵二院分院內科，四川 成都 610031)

慢性心力衰竭是大多數心血管疾病的最終歸屬，也是心血管疾病最主要的死亡原因。研究發現，能量代謝異常在心力衰竭的發生發展中扮演著重要的角色[1-2]。在心衰早期，心肌葡萄糖的利用增加，而游離脂肪酸的利用可以沒有變化或僅有輕度增加；而在重度心衰時，游離脂肪酸的利用明顯減少，使心肌底物的利用發生變化[3]。同時，心力衰竭時心肌氧化磷酸化過程受損，ATP產生減少，心肌能量的利用發生障礙，收縮力因而減弱[4]，因此，能量代謝調節已成為目前心力衰竭治療的重要環節[5]。此外，研究還發現，心力衰竭的發生發展常伴有炎癥免疫系統的激活[6]，主要表現為心力衰竭患者外周血炎癥相關細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等濃度增高[7]，且這些炎癥因子的表達量和心力衰竭的預后相關[8]。

曲美他嗪可通過減少心肌缺血時的脂肪酸氧化，增加心肌葡萄糖代謝從而優化心臟能量代謝，改善心肌缺血，已廣泛應用于冠心病心絞痛的治療[9]。近年來的研究發現，曲美他嗪對慢性心力衰竭患者也有顯著療效，可改善其臨床癥狀和心功能，降低心力衰竭患者的心血管死亡[10]，但關于曲美他嗪對心力衰竭患者炎癥因子影響的報道較少。本研究通過觀察曲美他嗪對收縮性心力衰竭患者炎癥標志物的影響，探討其在改善心力衰竭中的可能機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象 入選2013年12月至2014年8月在我院心內科住院的慢性心力衰竭患者148例，其中男92例，女56例。入選標準：患者有活動耐量降低、體循環和(或)肺循環淤血的臨床表現，入院查體有心衰的體征、血清B型腦鈉肽(BNP)升高(>400 ng/L)、心臟彩超提示左室射血分數(LVEF)<40%。排除標準：急性感染、惡性腫瘤、嚴重的肝、腎功能不全及急性心肌梗死等。入組患者均簽署知情同意書。兩組患者平均年齡、性別、既往病史、心功能分級、入院時生命體征、入院時生化指標等方面無顯著差異(均P>0.05)，具可比性。

1.2 方法 彩色多普勒超聲檢測心臟左室舒張末徑(LVED)和LVEF，兩組患者平均LVED和LVEF無顯著性差異(P>0.05)。采用計算機產生隨機數的方法將148例患者隨機分為曲美他嗪組和常規藥物治療組，各74例。對照組使用利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類、硝酸酯類藥物治療，并根據病情優化藥物治療方案。曲美他嗪組在常規藥物治療的基礎上加用曲美他嗪，每天3次，每次20 mg，療程6個月。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效評價：療效標準參照1993年衛生部藥政局《心血管系統藥物臨床研究指導原則》制定。顯效：心力衰竭主要臨床癥狀基本消失，心功能分級改善2級，LVEF明顯改善；有效：心力衰竭主要臨床癥狀明顯減輕，心功能分級改善1級及LVEF有所改善；無效：治療后達不到有效標準或死亡者。(2)心功能測定：心臟彩超檢測患者的LVEF和LVED，觀察兩組患者入組時和治療6個月后上述指標的變化。(3)BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和C反應蛋白(CRP)的檢測： BNP試劑盒購于上海心語生物科技有限公司；IL-1、IL-6、TNF-α、CRP試劑盒購于法國DIACLONE公司。采集患者靜脈血3 mL，離心收集血漿，采用放射免疫分析法測定血漿中BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和CRP的含量。測定兩組患者入組時和治療6個月后上述指標的變化。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。若連續變量符合正態分布，則組間比較采用獨立樣本的t檢驗；不符合正態分布的，組間比較采用非參數檢驗；分類變量組間比較采用χ2檢驗。統計學檢測為雙側，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 治療6個月后，曲美他嗪組顯效43例(58.1%)，對照組顯效30例 (40.5%)；曲美他嗪組有效22例 (29.7%)，對照組有效24例(32.4%)；曲美他嗪組無效9例(12.2%)，對照組無效20 例(27.0%)。曲美他嗪組有效率顯著高于對照組，而無效率顯著低于對照組(χ2分別為2.141、2.268，均P<0.05)。

2.2 兩組LVED和LVEF的比較 入組時兩組患者LVED和LVEF無顯著性差異(P>0.05)；治療6個月后曲美他嗪組LVEF顯著高于對照組(P<0.05)，而LVED兩組無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者入組時和治療6個月后LVED和LVEF的比較

2.3 兩組入組時和治療6個月后各指標的比較 入組時兩組患者血漿BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平無顯著差異(均P>0.05)，治療6個月后復查，兩組患者BNP和相關炎癥因子的水平均有所降低，曲美他嗪組和對照組比較，下降更明顯(P<0.05或P<0.01)。見表2。

3 討 論

既往多個隨機對照試驗證實，曲美他嗪可顯著改善缺血性和非缺血性心力衰竭患者的心衰癥狀和LVEF[11]。本研究結果也顯示，在心衰常規治療的基礎上加用曲美他嗪可顯著改善心衰患者的臨床癥狀及心功能，和既往的研究結果一致。

自20世紀90年代Levine等[12]首先發現心力衰竭患者外周血中TNF-α含量增加后，后續的多個研究相繼發現心力衰竭患者外周血中IL-1、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥因子的表達也增加，炎癥與心力衰竭的關系也成為新的熱點[13]。雖然目前尚不完全清楚炎癥激活和細胞因子的產生是心力衰竭的原因還是結果，但較為肯定的是炎癥參與了心力衰竭心肌的重塑。目前研究顯示，在心力衰竭發生發展的過程中，心臟本身、外周白細胞、血小板、內皮細胞等可能通過血流動力學改變、心肌自身抗原刺激、缺血缺氧應激及神經內分泌的過度激活等方式激活炎癥反應，刺激細胞因子產生，參與心肌重塑，而炎癥和神經內分泌的激活又相互作用促進心肌重塑[6]。在眾多的細胞因子中，IL-1、IL-6、TNF-α和心力衰竭的關系研究較多。目前認為，這些細胞因子可通過負性肌力作用、誘導心室重塑、促發心室肥厚，心肌凋亡、纖維化等多種途徑參與心力衰竭的發生發展，并影響患者的預后[14]。

表2 兩組患者入組時和治療6個月后各指標的比較

組 別例數IL-6/(ng·L-1)CRP/(ng·L-1)入組時治療6個月入組時治療6個月曲美他嗪組7487.4±21.357.2±18.924.3±4.518.7±3.1對照組7490.5±14.384.6±15.722.5±3.719.3±5.2t值3.1372.780P值0.0210.045

曲美他嗪是心臟能量代謝調節藥物，既往主要應用于心絞痛的治療。研究顯示，曲美他嗪除可改善心絞痛患者心肌缺血的癥狀外，還可顯著降低冠心病患者血清的炎癥標志物水平。但關于曲美他嗪對心力衰竭患者炎癥標志物的影響報道較少。蔡娟等[15]制備大鼠心力衰竭模型，發現曲美他嗪組CRP、IL-6和TNF-α水平較對照組顯著降低。本研究結果也顯示，在常規治療的基礎上加用曲美他嗪可顯著降低心力衰竭患者血清IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平。既往研究顯示，曲美他嗪可改善心力衰竭患者的預后[13]，而炎癥因子的水平和心力衰竭患者的預后相關，提示曲美他嗪不僅可改善心肌能量代謝，而且可能通過調節炎癥因子的水平改善心力衰竭的預后。值得注意的是，曲美他嗪組患者治療6個月后雖LVEF顯著高于對照組，但LVED和對照組比較無顯著改善，可能和隨訪時間較短，左室重塑改善不明顯有關，需進一步延長隨訪明確曲美他嗪對左室重構的改善效應。

總之，在常規治療的基礎上加用曲美他嗪可進一步改善心力衰竭患者臨床癥狀和心功能，降低血清炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α和CRP的水平，這可能是曲美他嗪改善心力衰竭患者預后的機制之一。