短程同步放療聯(lián)合替莫唑胺對膠質(zhì)母細胞瘤患者生存情況的影響

高進保 李文德 于斌 李運軍 陳立華

[摘要] 目的 探討短程同步放療聯(lián)合替莫唑胺對膠質(zhì)母細胞瘤患者生存情況的影響。 方法 選擇2011年6月～2015年6月在陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院接受手術(shù)治療的65例膠質(zhì)母細胞瘤患者作為研究對象，根據(jù)治療方案的不同分為短程同步放療聯(lián)合替莫唑胺組（聯(lián)合組，23例）、短程同步放療組（21例）和替莫唑胺組（21例）。觀察三組患者近期療效、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及不良反應發(fā)生率，并繪制三組生存曲線。 結(jié)果 治療后，聯(lián)合組患者客觀緩解率（ORR）（56.52%）顯著高于短程同步放療組（19.05%）和替莫唑胺組（21.81%），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），短程同步放療組和替莫唑胺組ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；三組患者疾病控制率（DCR）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。三組患者中位PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。三組患者中位OS比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。三組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 短程同步放療聯(lián)合替莫唑胺能夠提高膠質(zhì)母細胞瘤患者術(shù)后疾病緩解率，延長患者生存期。

[關(guān)鍵詞] 膠質(zhì)母細胞瘤；同步放療；替莫唑胺；生存獲益；安全性

[中圖分類號] R730.264 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0102-04

[Abstract] Objective To investigate the influence of short term concurrent chemoradiotherapy combined with Temozolomide on the survival situations of patients with glioblastoma. Methods Sixty-five patients with glioblastoma receiving surgery treatment in the Affiliated Bayi Brain Hospital of Army General Hospital from June 2011 to June 2015 were selected as the research objects. According to the different treatments， the patients were divided into short term concurrent radiotherapy combined with Temozolomide group （combined group， 23 cases）， short term concurrent radiation group （21 cases） and Temozolomide group （21 cases）. The short term efficacy， progression free survival （PFS）， overall survival （OS） and adverse reactions of the three groups were observed. In addition， the survival curves of the three groups were drawn. Results After treatment， the objective remission rate （ORR） in the combined group （56.52%） was significantly higher than that of short term concurrent radiation group （19.05%） and Temozolomide group （21.81%） （P < 0.05）. There was no statistically significant difference of ORR between short term concurrent radiation group and Temozolomide group （P > 0.05）. There was no statistically significant difference of the disease control rate （DCR） among the three groups （P > 0.05）. There was statistically significant difference of the median PFS among the three groups （P > 0.05）. There was no statistically significant difference of the median OS among the three groups （P < 0.05）. The rate of adverse reactions among the three groups had no significant difference（P > 0.05）. Conclusion Short term concurrent radiation combined with Temozolomide can improve the postoperative remission rate of patients with glioblastoma and prolong the survival period.

[Key words] Glioblastoma； Concurrent radiotherapy； Temozolomide； Survival benefit； Safety

膠質(zhì)母細胞瘤是常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，手術(shù)切除是主要治療方式，但手術(shù)難以完整切除，造成術(shù)后復發(fā)率極高[1-2]。因此需在術(shù)后再行放療、化療等治療[3-6]。術(shù)后替莫唑胺同步放化療是目前膠質(zhì)母細胞瘤的標準治療方案[7]，但國內(nèi)相關(guān)報道較少。本研究以陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的65例患者作為研究對象，探討短程同步放療聯(lián)合替莫唑胺對術(shù)后膠質(zhì)母細胞瘤患者臨床療效、生存獲益等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年6月～2015年6月在我院接受手術(shù)治療的符合納入標準的65例膠質(zhì)母細胞瘤患者作為研究對象，其中男42例，女23例；年齡62～79歲，平均（70.00±6.77）歲。根據(jù)治療方案的不同將患者分為短程同步放療聯(lián)合替莫唑胺組即聯(lián)合組（23例）、短程同步放療組（21例）和替莫唑胺組（21例）。納入標準：①病理診斷為膠質(zhì)母細胞瘤[8]；②術(shù)后耐受60 Gy放療；③血常規(guī)、肝腎功能正常；④簽署知情同意書。排除標準：①圍術(shù)期內(nèi)因并發(fā)癥造成死亡或者中斷治療出院者；②治療后失訪者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

術(shù)后28 d開始進行放療或者替莫唑胺化療。聯(lián)合組：短程放療總劑量30～40 Gy，分割15～20次，并予75 mg/m2替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，H20060880）。4周后給予150～200 mg/m2，睡前連續(xù)5 d，28 d為1個周期，共治療6個周期。短程同步放療組：給予總劑量30～40 Gy放療，分割15～20次。替莫唑胺組：150～200 mg/m2替莫唑胺，睡前連續(xù)5 d，28 d為1個周期，共治療6個周期。

1.3 觀察指標

近期臨床療效[9]：①完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；②部分緩解（PR）：腫瘤直徑縮小≥30%；③穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積有縮小但未達PR或有增加但未達進展（PD）；④PD：腫瘤直徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計算客觀緩解率（ORR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。

遠期療效：每1～2個月隨訪1次，直至病情進展，總結(jié)無進展生存期（PFS）、總生存時間（OS）。OS定義為開始治療到死亡的時間。

毒副作用：每周期對毒副作用進行評價和分級[10]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用方差分析；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組膠質(zhì)母細胞瘤患者近期臨床療效比較

治療后，聯(lián)合組患者ORR顯著高于短程同步放療組和替莫唑胺組（P < 0.05），短程同步放療組和替莫唑胺組ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。三組患者DCR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 三組膠質(zhì)母細胞瘤患者PFS比較

聯(lián)合組、短程同步放療組和替莫唑胺組中位PFS分別為14.4（95%CI：12.348～16.326）、14.3（95%CI：11.817～16.123）、14.2個月（95%CI：10.182～16.274），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.031，P = 0.378）。見圖1。此外，聯(lián)合組、短程同步放療組和替莫唑胺組中位OS分別為17.8（95%CI：17.115～18.663）、16.4（95%CI：15.518～17.217）、16.3個月（95%CI：13.874～16.813），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.147，P = 0.002）。見圖2。

2.3 三組膠質(zhì)母細胞瘤患者不良反應發(fā)生率比較

三組膠質(zhì)母細胞瘤患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

盡管手術(shù)仍是膠質(zhì)母細胞瘤的主要治療方法，但由于腫瘤浸潤性生長，病灶易侵入腦深部，造成腫瘤組織與周圍腦實質(zhì)分界不清晰，手術(shù)難以徹底切除，導致術(shù)后復發(fā)率較高[11-12]。Malmstr？觟m等[13]報道顯示采用短程放療同步替莫唑胺化療可提高60歲以上膠質(zhì)母細胞瘤患者生存期，不良反應未見顯著提高。本研究比較了單純短程同步放療、單純替莫唑胺和二者聯(lián)合3種治療方案對患者術(shù)后近期療效、生存情況和不良反應的影響。結(jié)果顯示，近期臨床療效比較，聯(lián)合治療方案患者ORR顯著高于其他兩種方案（P < 0.05）；而遠期療效比較，聯(lián)合治療方案患者OS也顯著長于其他兩種方案（P < 0.05）；3種治療方案不良反應發(fā)生率無顯著差異（P > 0.05）。其原因可能包括：①本組采用調(diào)強放療及圖像引導放療，在盡可能降低大腦正常組織區(qū)域照射劑量的基礎上，提高對腫瘤參與組織的照射劑量，減少放療造成的不良反應[14]；②替莫唑胺為新一代咪嗪類衍生物，具有良好的血腦屏障通過率，口服后可快速轉(zhuǎn)化并水解，聚集于腫瘤組織處，在各個分裂時相烷基化腫瘤細胞DNA，可抑制腫瘤生長[15]。③術(shù)后放療能夠破壞腫瘤組織附近血腦屏障，提高了替莫唑胺通過率，形成局部較高、有效的藥物濃度[16-17]。

綜上，短程同步放療聯(lián)合替莫唑胺能提高術(shù)后患者疾病緩解率，延長患者生存期。但本研究屬于單中心研究，納入樣本量較少，涉及生存期影響因素較少[18]，需要進一步進行前瞻性多中心研究，擴大病例和影響因素范圍[19-20]。

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