正確理解HPV疫苗對宮頸癌預防的意義

潘鋒

中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會（CSCCP）2018年工作會議及年度大會5月24日至27日在深圳舉行，CSCCP主任委員、中國醫師協會婦產科學分會副會長、北京大學人民醫院婦產科魏麗惠教授以及來自全國的1500多位專家學者出席會議。會議期間魏麗惠教授接受了記者的采訪。魏麗惠教授指出，現有疫苗并不能預防所有的人乳頭瘤病毒（HPV）感染，無論接種二價、四價還是九價HPV疫苗，接種疫苗后仍然需要定期篩查。CSCCP自2015年以來已成功連續舉辦4屆大會，4年來大會就宮頸癌防治等結合國外研究進展和我國國情提出了多個中國專家共識與規范，推動了我國宮頸癌防控事業的發展。

HPV16、18引發70%的宮頸癌

魏麗惠教授介紹，雖然全球宮頸癌發病率與死亡率在過去30年間顯著下降，但我國宮頸癌發病率仍呈逐年上升趨勢。中國女性宮頸癌發病高峰集中在40～59歲，死亡率也隨年齡增加而增高。引起宮頸癌發病高危型HPV感染在我國女性中呈“雙峰”現象，即17～24歲和40～44歲出現兩個感染高峰。研究顯示，我國新發宮頸癌病例在40～64歲的女性中達到高峰，高危型HPV持續感染與高級別上皮病變和癌癥密切相關。

魏麗惠教授介紹，在幾乎90%以上的宮頸癌病例的樣本中，都能找到HPV，這印證了HPV是宮頸癌致病病毒的觀點，也使得宮頸癌成為目前人類所有惡性腫瘤中唯一病因明確的腫瘤。HPV是一種小的雙鏈DNA病毒，可感染皮膚和黏膜上皮細胞。目前已鑒定出超過200種HPV型別。大量研究已明確與癌癥相關的13種高危型別分別是HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，高危型別HPV持續感染可導致癌前病變，繼而進展成為宮頸癌，其中HPV16、18與宮頸癌關系最為密切，可引起70%宮頸癌，低危型別HPV6、11等與90%的生殖器疣密切相關。

研究發現，HPV從感染到發病的自然過程是：HPV感染后，大部分女性可以被自身機體免疫機制清除，因此絕大多數HPV感染是一過性的，且無臨床癥狀，但某些高危型別持續感染HPV后可導致細胞病變并最終進展為宮頸癌。初始HPV感染后一年左右，約20%的人會出現持續感染，其中部分出現細胞學形態變化，即1級宮頸上皮內瘤樣變（CIN1）；此后1～5年間出現2級或3級宮頸上皮內瘤樣變（CIN2/3）。癌前病變數年后會進展為宮頸癌。此外，HPV 感染引起的相關腫瘤還有陰莖癌、外陰陰道癌、肛門癌、生殖器濕疣等。

魏麗惠教授說，世界衛生組織提出的腫瘤三級預防原則同樣適用于宮頸癌。宮頸癌一級預防的主要措施是HPV疫苗接種和健康教育，如果在女性沒有被感染HPV之前給予疫苗注射，可阻斷高危型HPV16、18 亞型感染，從而預防70%的宮頸癌發生。隨著HPV疫苗在全球十余年的應用，宮頸癌一級到三級防治體系已初步建立。目前有三種HPV疫苗在全球獲得上市批準，包括四價的佳達修，覆蓋HPV6、11、16、18四個型別；二價的希瑞適，覆蓋HPV 16、18兩個型別；默沙東的九價疫苗，覆蓋HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九個型別。我國2016年批準二價的希瑞適、2017年批準四價的佳達修上市，2018年4月28日，國家藥品監督管理機構有條件地批準了用于預防宮頸癌的九價HPV疫苗在中國上市。

魏麗惠教授還解釋說，宮頸癌二級預防就是篩查和積極治療癌前病變，發生了癌前病變（也稱宮頸高級別病變）就存在著向宮頸癌發展的危險，必須要進行臨床干預和治療。三級預防是對宮頸癌的治療，對早期宮頸癌給予積極治療仍然可以獲得很高的生存率。

HPV疫苗的有效性和安全性良好

魏麗惠教授介紹，HPV疫苗是一種重組的疫苗，不包含病毒的DNA，因此對人體是安全的且無傳染性。近年來國際上對HPV疫苗的有效性開展了多個方面的評價研究，包括從未感染婦女的保護性、性活躍女性再感染的保護性、疫苗的長期保護作用等。

對于完全沒有被感染過HPV的年輕女性，16～26歲女性和24～25歲女性兩個年齡組HPV疫苗都達到了非常好的保護效果。16～26歲的女性組可預防HPV16、18型相關的CIN2/3，與HPV16相關減少97.6%，與HPV18相關減少100.0%，預防HPV6、11、16、18型相關外生殖器病變。24～25歲的女性組可減少88.7%的HPV6、11、16、18相關持續感染和生殖道疾病。

對性活躍有一過性HPV感染的女性，通過對接種疫苗后女性進行3～4年的隨訪，相關臨床研究數據顯示對16～26歲的女性CIN （任何級別）和外生殖器病變可達到100%的保護效力；對24～45歲的女性中針對HPV6、11、16、18型相關的持續性感染、CIN和外生殖器疾病，疫苗的有效性達66.9%，因此既往有一過性HPV感染的女性接種HPV疫苗也都可以得到不同程度的獲益。

有關HPV疫苗接種后持續保護時間的研究方面，北歐對16～23歲年輕女性接種疫苗后進行了長達12年的隨訪，哥倫比亞對24～45歲女性接種后疫苗進行了長達10年的隨訪，均未發現與HPV16、18相關的CIN2級及以上病變，這說明二價和四價HPV疫苗對預防宮頸癌是有效的，特別是從未感染過HPV的年輕女性。目前仍在繼續觀察疫苗接種后的有效性；另外有研究顯示，多因素分析LEEP術后未接種疫苗是復發獨立危險因素，HSIL術后接種HPV疫苗可能有助預防復發。全球的資料表明，HPV疫苗上市10年來是安全的，但在注射部位可能出現局部的紅腫熱痛，一般5天內消失；全身不良事件有頭痛、發熱、疲倦等，一般15天內消失。

魏麗惠教授還介紹了二價疫苗在中國人群的Ⅲ期臨床試驗結果，隨訪15個月后，HPV16、18引起的持續感染下降94.2%；隨訪57個月后，CIN的保護率為93.2%，CIN2以上的保護率為87.3%。HPV四價疫苗國內Ⅲ期臨床試驗顯示，9～45歲女性誘導強效免疫應答，接種后4種亞型HPV血清抗體滴度持續性良好。中國20～45歲女性接種HPV疫苗后，對預防4個型別相關HPV持續感染和生殖器病變效果良好，12個月HPV持續感染減少91%，78個月的隨訪研究表明，與疫苗相關的HPV6、11、16、18型以及對CIN1、CIN2/3級以上病變的保護率達到100%。

WHO推薦使用HPV疫苗

魏麗惠教授介紹說，世界衛生組織（WHO）免疫接種咨詢委員會推薦（ACIP）2017年再次建議將HPV疫苗接種納入各個國家的免疫規劃，建議在選擇HPV疫苗納入國家免疫規劃時，應考慮當地HPV相關公共衛生問題的負擔、批準的HPV疫苗使用的負擔、批準的HPV疫苗使用人群范圍、疫苗價格、供給、免疫規劃情況等。HPV疫苗接種應作為宮頸癌和其他相關疾病綜合預防策略的一部分。二價、四價和九價疫苗在免疫原性、預防HPV16、18相關宮頸癌的效力和效果方面無差別，已上市的三種疫苗均為預防性HPV疫苗，對HPV感染及相關疾病不具有治療作用，推薦接種的主要目標年齡人群是9～14歲未發生性生活的女孩，次要目標人群是男性或≥15歲的女性，對未發生性生活的女孩進行接種，將獲得最佳的預防效果，已上市的三種疫苗均具有良好的安全性和有效性。

在采訪中，魏麗惠教授還分別介紹了我國二價、四價和九價HPV疫苗的接種對象和適應癥。

二價人乳頭瘤病毒吸附疫苗推薦用于9～25歲的女性，近日國家藥監部門已批準二價疫苗適用于9～45歲女性。在我國批準的二價、四價及及九價均用于預防因高危型HPV16、18型感染所致宮頸癌、CIN2/3和原位腺癌，以及CIN1。四價人乳頭瘤疫苗（釀酒酵母）推薦用于 20～45 歲的女性，國外已批準其可用于 9～19 歲的女孩接種，由于隨著年齡增長暴露于HPV 的風險升高，因此建議盡早接種。四價疫苗適用于預防因高危 HPV16、18型感染所致宮頸癌、CIN2/3和原位腺癌、CIN1，四價疫苗國內臨床試驗尚未證實本品對低危 HPV6、11 型相關疾病有保護效果。

2018年4月28日，國家藥品監督管理機關宣布有條件批準用于預防宮頸癌的九價HPV疫苗在中國上市并就此作出說明，批準九價HPV疫苗上市是基于產品在境外臨床數據及上市后安全監測情況以及基于此前四價HPV疫苗獲批數據的基礎。國家藥監部門有條件接受境外臨床試驗數據，與境外臨床數據相橋接，有條件批準了產品的進口注冊。國家藥監部門要求企業制定風險管控計劃，按要求開展上市后的研究工作。

九價HPV（釀酒酵母）適用于 16～26 歲的女性。國際多中心臨床試驗所提供的免疫原性替代診斷數據顯示，九價HPV疫苗可用于9～15歲的女孩接種，中國9～15歲女孩接種的臨床研究尚在進行中。九價疫苗適用于預防由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的宮頸癌，以及由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的癌前病變或不典型增生；預防CIN2/3以及宮頸原位腺癌（AIS）和CIN1，預防 HPV16、18、31、33、45、52、58引起的感染。美國、歐洲、加拿大、日本、韓國等國家地區都規定了HPV疫苗的適應人群及適應證。基于中國臨床試驗的數據，2017年發布的中國子宮頸癌綜合防控指南指出，中國HPV疫苗接種的主要目標人群為13～15歲的女孩，次要目標人群為16～26歲的女性，可接種人群為9～45歲的女性。

目前，我國有十余個國產HPV疫苗正處在臨床研究階段，其中廈門大學等聯合研制的HPV16、18二價疫苗已經完成Ⅲ期臨床實驗并于2017年11月申報生產。與現有疫苗相比較，該國產疫苗使用大腸埃希菌表達系統，具有安全性高、生產成本低、生產速度快、工藝簡單，易擴大產能等優點， Ⅲ期臨床試驗數據表明，國產疫苗的安全性、對HPV16、18相關的CIN2+、VIN2+、VaIN2+以及對HPV持續感染的保護性與現有進口疫苗相當。使用PRIME模型進行簡略分析，顯示在我國推廣應用HPV疫苗具有較好的成本效益。

魏麗惠教授說，澳大利亞1991年推出了全國宮頸癌檢查項目，每兩年進行一次細胞學篩查。2006年疫苗上市以來，作為首個研發HPV疫苗的國家，澳大利亞實施了國家免疫接種計劃，年齡在19歲以下的女孩和男孩可免費得到2劑疫苗接種。到2016年，澳大利亞15歲女孩中的78.6%和15歲男孩中的72.9%接種過疫苗。從2005～2015年，澳大利亞18～24歲女性的HPV感染率從22.7%下降到1.1%，防治成效巨大。據此推算，澳大利亞40年后有可能成為世界上第一個消滅宮頸癌的國家。

接種與篩查并重

中華預防醫學會婦女保健分會王臨虹教授在CSCCP年會上介紹，子宮頸癌流行狀況差距背后是預防保健服務的不平衡，在全球已開展的國家HPV疫苗接種項目覆蓋了1.18億女性，但其中只有1%在中低收入國家。10到20歲的女性在發達國家的覆蓋率為33.6%，而在欠發達國家只有2.7%，因此，建立高效子宮頸癌防控體系是資源配置不足地區的必然選擇。全國抽樣調查顯示，我國宮頸癌篩查率僅為21%，城市、農村及東中西部地區均存在較大差異，中國宮頸癌篩查仍面臨巨大的挑戰。

在會上，北京大學第一醫院趙更力教授對《中國子宮頸癌綜合防控指南》進行了全面解讀，重點強調了HPV疫苗接種和宮頸癌篩查、特別是組織性篩查的重要性，建議重點接種人群為13～15歲的女孩，特殊人群比如孕婦，雖然沒有專門的試驗觀察孕婦接種的安全性，但根據目前的證據顯示，孕婦接種HPV疫苗不會帶來生育的相關問題。宮頸癌篩查要根據我國不同地區的經濟社會發展情況，多種篩查方法并存。趙更力教授還分別介紹了以細胞學、HPV、VIA為初篩以及HPV和細胞學聯合篩查的流程，強調各個地區應根據實際情況選擇合適的篩查方案，接種HPV疫苗后仍需要定期參加篩查，以期可以最大程度地預防宮頸癌的發生。

魏麗惠教授最后總結說，HPV疫苗接種后仍需要強調疫苗接種與宮頸癌篩查并重管理，9～18歲主要是進行二價、九價疫苗接種和進行接種疫苗的獲益教育；青春期及生育年齡女性篩查與接種四價疫苗并重；45歲以上者需要強調篩查的意義和重要性。二價、四價和九價HPV疫苗都已經在中國上市，新時期的宮頸病變防治有了更多的手段，我國宮頸癌三級預防體系已經初步形成，但HPV不同型別導致宮頸病變的能力是不一樣的。隨著疫苗時代來臨，當HPV16、18被抑制后其他高危型是否會替代HPV16、18成為主要危險因素，還需要持續的大樣本臨床觀察，HPV分型檢測則可以幫助了解更多信息。全球范圍內90%的宮頸癌是由7 種HPV高危型別引起的，九價疫苗預防宮頸癌的有效性更高，可達到90%，但由于無法覆蓋所有亞型，因此也無法達到100%的預防效果。宮頸癌篩查依然是臨床工作中非常重要的工具，注射疫苗后仍需進行定期篩查。由于至今疫苗上市時間只有10年左右，因此對疫苗的遠期保護效果和可能發生的不良事件等仍需長期的觀察和評估。

專家簡介

魏麗惠，女，教授、博士生導師；現任北京大學婦產科學系名譽主任、中國醫師協會婦產科分會副會長、中國女醫師協會副會長，擔任多家專業期刊的副總編輯、主編，曾任北京大學人民醫院婦產科主任、中華醫學會婦產科學會副主任委員、中華醫學會北京分會副會長及婦產科學分會主任委員，在婦科和婦科腫瘤診治和研究方面有著豐富的臨床經驗。