“基因驅動”首次在哺乳動物中實現

編譯 毛巍

CRISPR技術目前可以用于設計雌性轉基因小鼠，這樣使特定的基因傳遞給后代的可能性大大增加

近期，研究人員首次使用基因編輯工具CRISPR技術實現加速哺乳動物中特定基因的遺傳。這項富有爭議的“基因驅動”技術在多年前就在實驗動物的繁育中嶄露頭角，現如今這項技術能夠使得特定基因在整個物種中快速擴增。不僅如此，這項技術還大大激發了科學家的各種設想：是不是能夠在動物體內導入某種致命的基因以消滅對人類有害的動物和昆蟲，例如，攜帶有瘧疾的蚊子、導致疾病傳播的小鼠和大鼠？不過這項新研究的目的是培育新型實驗小鼠，而并不是為了消滅野生小鼠種群。

此研究結果顯示，基因驅動在嚙齒動物體內的使用效率要遠遠低于昆蟲。這項研究成果被加州大學圣地亞哥分校金佰莉·庫伯（Kimberly Cooper）領銜的研究團隊在bioRxiv網站提前公布。

研究人員設計了一個由雌性轉基因小鼠驅動的基因組，這個基因組攜帶有DNA剪切酶Cas9的基因（Cas9是CRISPR的兩個重要組件之一）。他們設計的雄性轉基因小鼠則攜帶其他基因組分-向導RNA（gRNA），可以將Cas9基因連接至基因組的特定區域，同時還包括一個能夠改變小鼠毛色的基因。雌鼠與雄鼠交配后產生的新一代小鼠具有基因編輯器CRISPR的全部組件，分布于不同染色體之上。

早期在動物體內開展的研究發現，在DNA剪切酶Cas9完成對DNA的剪切之后，細胞會進行損傷修復。細胞可以重新連接已經切斷的DNA雙鏈來修復損傷的DNA，也可以通過插入新的DNA片段來彌補被剪切后形成的間隙（這一過程被稱為同源定向修復）。事實上，細胞自身更傾向于通過前一種形式來完成損傷修復，這其實阻礙了基因驅動的過程。研究團隊利用了一種基本的生物學現象使得細胞進入同源定向修復的過程。他們操縱Cas9剪切酶基因使其在減數分裂過程中開啟，進而產生精子或卵子。染色體在減數分裂過程中會交換DNA, 在DNA交換的過程中，細胞只能夠選擇同源定向修復方式完成修復的過程。這項實驗經過驗證在雄性小鼠中無效，但是在雌性小鼠體內，基因驅動的實驗獲得了成功。通過基因驅動的方式，將控制小鼠毛色的修飾基因復制至許多卵子染色體上，這一過程大大提高了將該基因遺傳給后代的概率。庫伯和她的研究團隊在文章中描述道：這種“活性基因組件”系統可以加速創造出具有若干種導入基因的基因工程小鼠。

澳大利亞堪培拉約翰科廷醫學院的小鼠遺傳學家加埃唐·布爾希奧（Ga é tan Burgio）評論道：“我們之前對嚙齒動物體內的基因驅動一無所知，還誤認為嚙齒動物和昆蟲體內基因驅動的工作效率完全相同，但是實驗結果卻大大出乎我們的預料。”

澳大利亞阿德萊德大學也從事該項研究工作的分子遺傳學家保羅·托馬斯（Paul Thomas）評論道：“這項研究工作邁出了在哺乳動物中開發基因驅動技術的第一步。”

邁克爾·威爾斯（Michael Wiles）是緬因州巴爾港的杰克遜實驗室技術評估和開發負責人，該實驗室是世界上最大的基因工程小鼠生產機構之一。他認為這項技術“非常有用”，因為許多人類疾病都是由于特定基因發生突變引起的。通過基因模仿的方式獲得患病的轉基因小鼠費時費力。而利用此技術將大大縮短培育時間，從需要花費5年到只需要1年時間就可以完成。

雖然目前這項新工作只是用來設計實驗室基因工程小鼠，但是麻省理工學院媒體實驗室的進化生物學家凱文·艾斯維爾特（Kevin Esvelt）十分擔憂。他堅持認為在野生動物身上利用基因驅動技術的一個重要前提是：必須在這項技術中設置一個能夠關閉基因表達的開關，以確保野生動物能夠恢復到自然狀態。

然而，加州大學圣地亞哥分校新發現基因驅動方法只能夠維持特定基因在小鼠群體中傳播幾代。他們在文章里總結說：“目前對基因驅動技術很快應用持過于樂觀或悲觀的態度可能還為時過早。”

資料來源 Science